Mikroglia im Gehirn beeinflusst die Entstehung neuropathischer Schmerzen

New Brunswick – Wenn nach einem peripheren Trauma frühzeitig im Gehirn die Bildung von Mikroglia unterbunden wird, könnte dies die Entwicklung chronischer Schmerzen ver­hindern oder dämpfen. Long-Jun Wu und Forscher der Rutgers University berichten in Nature Communications, dass die Proliferation der ungünstigen Mikroglia unter­brochen werden kann (2016; doi: 10.1038/ncomms12029).

Chronische Schmerzen entstehen durch ein komplexes Zusammenspiel peripherer und zentraler Sensibilisierungsprozesse. Diese Schmerzform beginnt jedoch meist mit einem akuten Schmerzereignis. Den Übergang vom akuten zum chronischen Schmerz zu ver­steh­en und zu blockieren, ist einer der Schwerpunkte in der Schmerzforschung. In der Peripherie lösen Makrophagen durch die Ausschüttung von Zytokinen eine Sensibilisie­rung der Nerven aus, während im zentralen Nervensystem die Mikroglia hierfür verant­wort­lich sein könnten. Mikroglia sind spezialisierte Makrophagen, welche Hirn und Rücken­mark immunologisch überwachen.

zum Thema

Abstract zur Studie in Nature Communications
Long-Jun Wu
Gliazellen: Unterschätzte Gehirnzellen

Die Forscher nutzten genetisch modifizierte Mäuse und verabreichten ihnen eine Che­mo­therapie, sodass die Proliferation der zentralen Mikroglia unterdrückt wurde. Sie setz­ten bei den Mäusen periphere Nervenverletzungen und beobachteten bei den Tieren die Entwicklung einer posttraumatischen Hypersensitivität oder Schmerzen.

In der folgenden Beobachtungszeit stellten die Wissenschaftler fest, dass die Tiere durch die Unterdrückung der Mikrogliareaktion keine chronischen Schmerzen oder eine Hyper­algesie entwickelten. Auch nachdem sich die Mikroglia-Population wieder erholte, ent­wickel­ten die Tiere dennoch keine neuropathischen Schmerzen.

Aus den Ergebnissen schließen die Forscher, dass Mikroglia in einer kurzen kritischen Phase nach einem Trauma die Entstehung von chronischen neuropathischen Schmer­zen induziert. Bei der Entwicklung von Schmerzmitteln sollte daher künftig auch die spezielle Mikrogliareaktion im Gehirn berücksichtigt werden, meinen die Wissen­schaftler. Mög­lich­er­weise könne man durch eine Unterdrückung der Mikrogliareaktion die Ent­steh­ung von chronischen Schmerzen verhindern.

Opioide: Abhängigkeitsrisiko bei erstmaliger Verschreibung

Portland – Verlangen Patienten eine höhere Dosierung oder einen sofortigen Nachschub einer Opiodtherapie, sollte jeder Arzt hellhörig werden. Vor allem bei Patienten, die zum ersten Mal Opiode zur Schmerzlinderung einnehmen, ist Vorsicht geboten. Ab wann der Opiodeinsatz das Risiko einer längerfristigen Einnahme birgt, haben Forscher der Oregon Health and Science University in einer retrospektiven Kohorten-Studie erforscht. Die Ergebnisse haben sie kürzlich im Journal of General Internal Medicine (doi:10.1007/s11606-016-3810-3) publiziert.

In den USA verschrieben Ärtzte in den letzten beiden Jahrzehnten deutlich mehr Opiode als in den Jahren davor. Gleichzeitg stieg auch der Bedarf an Therapien aufgrund von Opiod-Übderdosierungen und -Abhängigkeiten. Der Staat Oregon ist laut einer Erhe­bung aus dem Jahr 2012 am stärksten betroffen. Hier haben die Autoren um Richard Deyo vond er Oregon Health and Science University in Portland daher auch ihre Studie mit Daten von 3,6 Millionen Opdioid-Rezepten bei 874.765 Patienten in einem Zeitraum von Oktober 2012 bis September 2013 durchgeführt. Am häufigsten wurden kurz­wirksame Opiate verordnet.

Fast 537.000 (61,4 %) Teilnehmer erhielten zum ersten mal Opiode, sogenannte opioid-naive Patienten. Etwa 5 % davon setzten die Opiodtherapie langfristig fort mit steigender Tendenz mit zunehmendem Alter, das heißt sie nahmen innerhalb eines Jahres mindestens sechs Rezepte in Anspruch. In ländlichen Regionen war der Trend noch deutlicher erkennbar als in den Städten (6,1 versus 4,4 %; Odd-Ratio: 1,37).

zum Thema

Journal of General Internal Medicine 2016
Overdoses of Prescription Opioid Pain Relievers, Morbidity and Mortality Weekly Report 2011
A Flood of Opioids, a Rising Tide of Deaths, NEJM 2010
CDC Guideline for Prescribing Opioids for Chronic Pain—United States, JAMA 2016
Chronischer Opioid-Gebrauch: Diese Operationen erhöhen das Risiko
Opiatsucht: Naltrexon-Depot verhindert Rückfälle
Schmerzexperten finden Risiken einer Opioid-Abhängigkeit vernachlässigbar
Opioid-Schmerzmittel: In Deutschland die meisten Präparate
Opiate: Galenik soll Missbrauch erschweren

Patienten, die jünger als 45 Jahre waren und zwei Rezepte im ersten Monat erhielten, hatten ein erhöhtes Risiko langfristig auf das Schmerzmedikament angewiesen zu sein als jene, mit nur einem Rezept (Odd-Ratio: 2,25). Diese junge Gruppe repräsen­tierte 243.427 Schmerzpatienten, jedoch kaum Krebs- oder Palliativ-Patienten. Ebenfalls steigerte eine initiale Behandlung mit Morphium, dem wichtigsten Opiat in der Schmerz­therapie, in den ersten 30 Tagen zwischen 400 und 799 mg das Risiko verglichen mit geringeren Dosierungen (Odd-Ratio: 2,96). Patienten, die zu Beginn kurzwirksame Opiodie einnahmen hatten verglichen mit langwirksamen Opioden ein geringeres Risiko für eine langfristige Anwendung.

Am sichersten sei es daher von Beginn an ein kurzwirksames Opioid einmalig zu verschreiben. Die Morphium-Dosis sollte unter 120 mg Morphinäquivalenten liegen, schlussfolgern die Autoren aus ihren Ergebnissen. Die Empfehlungen des Centers for Disease Control (CDC), die Opiod-Therapie auf drei bis maximal sieben Tage zu beschränken, sehen sie in ihrer Studie bestätigt.

mein-Schmerz.de jetzt online: Schmerzdokumentation – einfach gemacht

Mit „mein-Schmerz.de“ steht ab sofort eine neue Plattform für chronische Schmerzpatienten zur Verfügung, auf der die individuellen Beschwerden online erfasst und ausgedruckt werden können.

Der Bericht gewährt dem behandelnden Arzt einen schnellen Überblick über die verschiedenen bio-psycho-sozialen Aspekte der zugrunde liegenden Schmerzerkrankung und erleichtert die Auswahl einer geeigneten Therapie sowie zusätzlich sinnvoller Begleitmaßnahmen. Das Portal ist ein kostenloses Angebot der Deutschen Gesellschaft für Schmerzmedizin e.V.

(DGS) und der Deutsche Schmerzliga e.V., (DSL) und stellt eine wertvolle Ergänzung des DGS-PraxisRegister Schmerz dar.

Mit der neuen Plattform „mein-Schmerz.de“ planen die beiden großen Schmerzorganisationen in Deutschland die Versorgung von Menschen mit chronischen Schmerzen weiter zu verbessern. Ab sofort können alle Schmerzpatienten kostenlos und unabhängig vom Versicherten-status ihre Therapieverläufe digital festhalten. „Damit stärken wir die Autonomie der Schmerzpatienten. Sie werden zum aktiven Partner in der differenzialdiagnostischen Evaluation und Therapie ihrer Beschwerden werden und können so dem Therapeuten auf Augenhöhe begegnen“, fasst PD Dr. Michael A. Überall (Präsident der Deutschen Schmerzliga) die Kernidee des neuen Konzeptes zusammen. Darüber hinaus bietet die Verlaufsdokumentation neue Ansätze zur Evaluation von Wirksamkeit und Verträglichkeit neuer Behandlungsmaßnahmen.

Alles was die Patienten benötigen sind ein internetfähiges Endgerät, die Bereitschaft zur akti-ven Teilhabe und Interesse, selbst aktiv zu werden.

Sowohl Datenrückverfolgungen als auch Identifizierungen personenbezogener Angaben und/oder Krankheitsverläufe sind absolut aus-geschlossen und damit der Schutz individueller Daten gewährleistet.

Deutsche Gesellschaft für Schmerzmedizin e.V. (DGS)

Die Deutsche Gesellschaft für Schmerzmedizin e.V. (DGS) ist mit rund 4.000 Mitgliedern die größte Gesellschaft praktisch tätiger Schmerztherapeuten in Europa. Sie setzt sich für ein besseres Verständnis und für bessere Diagnostik und Therapie des chronischen Schmerzes ein. Bundesweit ist sie in 129 regionalen Schmerzzentren organisiert, in denen interdisziplinäre Schmerzkonferenzen veranstaltet werden. Oberstes Ziel der DGS ist die Verbesserung der Versorgung von Menschen mit chronischen Schmerzen. Um die Bedürfnisse von Patienten noch besser zu verstehen, arbeitet die DGS eng mit der Patientenorganisation Deutsche Schmerzliga e.V. (DSL) zusammen, die sich seit über 25 Jahren stark macht für die Belange von Menschen, die unter chronischen Schmerzen leiden und steht Patienten als zentrale Anlaufstelle zur Verfügung.

Überblick Aktivitäten der DGS

Im Laufe der Jahre konnte die Fachgesellschaft viele ihrer Ziele realisieren. Dazu gehören der Aufbau des bundesweiten Versorgungsforschungsprojekts „DGS PraxisRegister Schmerz“ und die Entwicklung von „DGS PraxisLeitlinien“, die neue Standards für eine patientenorien-tierte schmerzmedizinische Versorgung setzen. Die DGS gibt den „Schmerztherapieführer“ heraus, in dem alle Mitglieder aufgelistet sind. Außerdem wurden nichtärztliche Berufsgruppen wie Physiotherapeuten und Apotheker in schmerzmedizinische Aus- und Weiterbildungen in-tegriert („NetzwerkApotheke Schmerz“). Ende 2015 fand das erste „Nationale Versorgungsforum Schmerz“ im Rahmen des „Innovationsforums Schmerzmedizin“ in Berlin statt. Einbezogen in die Diskussion um die Versorgung von Patienten mit chronischen Schmerzen waren Schmerzmediziner, Parlamentarier des Deutschen Bundestages, Vertreter von Krankenkassen und Kassenärztlichen Vereinigungen, Wissenschaftler und Patientenvertreter.

Gemeinsam mit der Deutschen Schmerzliga e.V. organisiert die DGS den jährlich statt-findenden „Deutschen Schmerz- und Palliativtag“ in Frankfurt/Main.

Weitere Informationen finden Sie unter

http://www.mein-Schmerz.de

http://www.dgschmerzmedizin.de

http://www.schmerzliga.de

http://www.forum-schmerzmedizin.de

http://www.schmerz-und-palliativtag.de

38 Gen-Loci liefern Hinweise zur Ursache der Migräne

Helsinki – Die bisher größte genomweite Assoziationsstudie zur Migräne hat Genvarianten in 38 Abschnitten des Erbguts entdeckt, die wichtige Hinweise zu den möglichen Ursachen der Erkrankung liefern. Viele Varianten befinden sich laut der Publikation in Nature Genetics (2016; doi: 10.1038/ng.3598) in Genen, die in Blutgefäßen und der glatten Muskulatur aktiviert werden, was für eine vaskuläre Genese spricht.

Nach Familien- und Zwillingsstudien sind 42 Prozent aller Migräne-Erkrankungen genetisch bedingt. Die verantwortlichen Gene sind bisher nicht bekannt. Eine Ausnahme bildete die seltene Familiäre hemiplegische Migräne (FHM), die durch Defekte im Ionentransport in Nervenzellen ausgelöst wird, was die sogenannte neurogene Hypothese der Migräne stützt. Danach ist eine Funktionsstörung von Nervenzellen Auslöser der Kopfschmerzattacken, die sich bei einigen Patienten durch visuelle oder sensorische Symptome ankündigen, die als Aura bezeichnet werden.

Die Migräne war bereits Gegenstand früherer genom-weiter Assoziationsstudien (GWAS). Dort wurden bereits Genvarianten an 13 Stellen des Erbguts entdeckt, darunter auch solche, die eher eine Entstehung in den Blutgefäßen des Gehirns vermuten lassen. Nach der vaskulären Hypothese werden die Kopfschmerzen durch eine Erweiterung der Blutgefäße ausgelöst. Sie ist derzeit die vorherrschende Ansicht, da einige Vasodilatoren wie Glyceroltrinitrat eine Migräne-Attacke auslösen können und die meisten Migränetherapeutika – von Mutterkornalkaloiden über die Triptane bis zu den in der Entwicklung befindlichen CGRP-Rezeptorantagonisten – ihre Wirkung über eine Kontraktion der Blutgefäße erzielen.

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Abstract der Studie
Pressemitteilung der Universität Helsinki
Migräne: Neue Risiko-Gene entdeckt

Auch die neue jetzt vom International Headache Genetics Consortium um Aarno Palotie, Universität Helsinki, vorgelegte GWAS stützt überwiegend die vaskuläre Hypothese. Die Forscher haben die Gene von 59.674 Migräne-Patienten und 36.078 gesunden Kontrollen verglichen. Sie stießen dabei auf 44 Genvarianten, sogenannte Einzel­nukleotid-Polymorphismen (SNP), die auf 38 Genorten lokalisiert waren.

Auf diesen Genorten befanden sich zahlreiche Gene (PHACTR1, TGFBR2, LRP1, PRDM16, RNF213, JAG1, HEY2, GJA1 und ARMS2), die die Kontraktilität von glatten Muskelzellen beeinflussen oder auf andere Weise in die Regulierung des Gefäß­durchmessers (MRVI1, GJA1, SLC24A3 und NRP1) eingreifen. Sechs weitere Gene (REST, GJA1, YAP1, PRDM16, LRP1 und MRVI1) stehen mit dem oxidativen Stress und NO-Signalwegen in Verbindung, die indirekt ebenfalls die Funktion von Blutgefäßen beeinflussen.

Palotie fand auch zwei SNP in Genen, die den Bauplan für Membrankanäle (KCNK5 und TRPM8) enthalten. Für die Forscher ist der Einfluss jedoch von untergeordneter Bedeutung. Die Untersuchung ist jedoch weit davon entfernt, das genetische Risiko der Migräne zu erklären, so dass ein neuerogener Einfluss auf die Migräne nicht ausgeschlossen werden kann. In der einen oder anderen Form könnte auch eine Kanalopathie, also eine Funktionsstörung der Ionenkanäle, die für die Weiterleitung von Signalen zuständig sind, eine Rolle spielen.

Opioide erhöhen Sterberisiko in der Schmerztherapie

Nashville/Tennessee – Überdosierungen sind nicht das einzige tödliche Risiko von lang-wirksamen Opioiden in der SSchmerzstörungenchmerztherapie. In einer Auswertung von Versicherten­daten im US-amerikanischen Ärzteblatt (JAMA 2016; doi:10.1001/jama.2016.7789) war das Sterberisiko von Nicht-Krebs-Patienten höher als nach einer Behandlung mit anderen Schmerzmitteln. Zwei Drittel der Todesfälle standen nicht mit einer Überdosierung in Verbindung.

US-Ärzte verschreiben ihren Schmerzpatienten keineswegs immer Opioide. Antikonvulsiva wie Gabapentin oder Pregabalin sowie trizyklische Antidepressiva wie Amitriptylin werden bei chronischen Schmerzen weitaus häufiger eingesetzt. Von den etwa 150.000 nicht an Krebs leidenden Schmerzpatienten, deren Daten Wayne Ray von der Vanderbilt University School of Medicine in Nashville ausgewertet hat, hatten nur etwa 23.000 lang-wirksame Opioide erhalten.

Um die Wirkstoffe fair miteinander vergleichen zu können, stellte Ray 22.912 Patienten, die mit Opioiden behandelt wurden, einer gleichen Zahl von Patienten gegenüber, die andere Schmerzmittel erhalten hatten. Dabei achtete er darauf, dass Alter und Geschlecht der Patienten sowie die Krankheitsdiagnosen und die Begleitmedikation möglichst gleich verteilt waren.

Von den 22.912 Schmerzpatienten, die Opiode erhalten hatten, starben 185 in den ersten 176 Tagen nach Beginn der Behandlung. In der Vergleichsgruppe, wo andere Schmerzmittel verordnet wurden, waren es 87 Todesfälle in 128 Tagen. Ray ermittelt eine Hazard Ratio für die Gesamtmortalität von 1,64 (95-Prozent-Konfidenzintervall1,26-2,12). Auf 10.000 Personenjahre kamen 68,5 zusätzliche Todesfälle. Das entspricht einem Todesfall auf 145 behandelte Patienten.

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Abstract der Studie
Pressemitteilung des Vanderbilt University Medical Center
Pressemitteilung von JAMA

Opioiden: US-Behörde schränkt Verordnung in der Schmerztherapie ein
World Health Summit: 80 Prozent der Opioide weltweit werden in den USA verbraucht

Die Differenz wurde vor allem durch eine 1,9-mal höhere Zahl von Todesfällen erklärt, die außerhalb der Klinik auftraten. Diese zusätzlichen Todesfälle wurden zu weniger als einem Drittel auf eine Überdosierung des Opioids zurückgeführt. In mehr als der Hälfte wurden Herz-Kreislauf-Erkrankungen als Todesursache angegeben, was Ray für glaubwürdig hält (auch wenn die Totenschau häufig fehlerhaft ist). Gegen die Vermutung, dass Überdosierungen übersehen wurden, spricht, dass das Sterberisiko auch bei niedrigen Opioid-Dosierungen erhöht war. Auffällig war, dass viele Todesfälle bereits in den ersten 30 Tagen nach Beginn der Therapie auftraten.

Für Ray sind die Ergebnisse ein weiteres Argument dafür, in der Schmerztherapie von nicht an Krebs erkrankten Patienten nach Möglichkeit auf Opioide zu verzichten. Antikonvulsiva und trizyklische Antidepressiva könnten vor allem bei neuropathischen Schmerzen häufig eine ebenso gute Wirkung erzielen, die mit geringeren Risiken verbunden seien.

Meditation und Psychotherapie lindern chronische Kreuzschmerzen

Seattle – Die achtsamkeitsbasierte Stressreduktion, eine in den USA verbreitete „westliche“ Meditationstechnik, hat in einer randomisierten klinischen Studie im amerikanischen Ärzteblatt (JAMA 2016; 315: 1240-1249) Kreuzschmerzen signifikant gelindert. Die Wirkung war genauso stark wie nach einer kognitiven Verhaltenstherapie.

Die „Mindfulness-Based Stress Reduction“ (MBSR) wurde in den späten 1970er Jahren von dem Molekularbiologen Jon Kabat-Zinn am University of Massachusetts Medical Center entwickelt. Die inzwischen standardisierte Therapie vermittelt in acht wöchent­lichen Gruppensitzungen relativ einfache Yoga-Übungen, die die Probanden im Anschluss daran täglich über 45 Minuten durchführen sollen. Die MBSR wird seit einigen Jahren zunehmend als medizinisch effektive Entspannungstherapie eingestuft, was sich in einer steigenden Anzahl von randomisierten klinischen Studien zeigt.

Ein Team um Daniel Cherkin vom Group Health Research Institute in Seattle hat die MBSR jetzt mit der kognitiven Verhaltenstherapie (CBT) unKreuzschmerzend einer Kontrollgruppe verglichen. Insgesamt 342 Erwachsene im Alter
von 20 bis 70 Jahren, die seit durchschnittlich 7,3 Jahren fast täglich unter Kreuzschmerzen litten, wurden auf die drei Studienarme randomisiert.

Beide Therapien wurden in acht wöchentlichen Gruppensitzungen von jeweils zwei Stunden vermittelt. Den Teilnehmern aller drei Gruppen stand es frei, nebenbei ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen, die in der Kontrollgruppe die einzige Therapie war. Primärer Endpunkt war einmal der Anteil der Patienten, die 26 Wochen nach Beginn der Studie eine klinisch bedeutsame Verbesserung (um 30 Prozent oder mehr) ihrer funktionellen Fähigkeiten im modifizierten Roland Disability Questionnaire verzeichneten. Der andere primäre Endpunkt war eine Einschätzung der allgemeinen Störungen („bothersomeness“) durch die Kreuzschmerzen, die die Patienten auf einer Skala von 0 bis 10 bewerteten.

Wie Chefkin und Mitarbeiter jetzt berichten, erreichten in beiden Studiengruppen signifikant mehr Patienten die Behandlungsziele als in der Kontrollgruppe: Die funktionellen Einschränkungen besserten sich in der MBSR-Gruppe bei 60,5 Prozent der Patienten und in der CBT-Gruppe bei 57,6 Prozent der Patienten. In der Kontrollgruppe waren es 44,1 Prozent. Die „pain bothersomeness“ nahm in der MBSR-Gruppe bei 43,6 Prozent und in der CBT-Gruppe bei 44,9 Prozent deutlich ab gegenüber 26,6 Prozent in der Kontroll-Gruppe.

Die Vorteile waren umso bemerkenswerter, als in der MBSR-Gruppe nur 50,9 Prozent an mindestens sechs der acht Sitzungen teilgenommen hatten. In der CBT-Gruppe waren es 56,6 Prozent der Teilnehmer. Damit bleibt offen, ob ein Teil der Wirkung auf die Erwartung der Patienten zurückzuführen war, wie Madhav Royal und Jennifer Haythornthwaite von der Johns Hopkins University School of Medicine in Baltimore im Editorial anmerken. Für die Patienten dürfte dies allerdings keine Rolle gespielt haben. Für sie zählt, dass ihre Schmerzen gelindert wurden.

Die MBSR dürfte insofern eine nachhaltige Wirkung erzielen, als die Teilnehmer gebeten werden, die Übungen täglich zu wiederholen. Sie erzielten nach 52 Wochen in beiden primären Endpunkten ein besseres Ergebnis als die Kontrollgruppe. Für die CBT war zu diesem Zeitpunkt kein signifikanter Unterschied zur Kontrollgruppe mehr nachweisbar.

Die Ergebnisse einer weiteren randomisierten Studie wurden kürzlich in JAMA Internal Medicine (2016; 176: 329-337) publiziert. Natalia Morone von der University of Pittsburgh School of Medicine hatte 282 Senioren (Alter über 65 Jahre) auf acht wöchentliche Gruppensitzungen mit Meditationsübungen oder eine Gesundheits­aufklärung randomisiert. Endpunkt war eine Verbesserung der funktionellen Störungen im Roland and Morris Disability Questionnaire. Auch hier kam es zu Verbesserungen, die allerdings bei der Nachuntersuchung nach sechs Monaten nicht mehr signifikant waren, was Morone auf eine gewisse Wirkung in der Kontrollgruppe zurückführt. © rme/aerzteblatt.de

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Schmerzstörungen