Warum starke Schmerzmittel ihre Wirkung verlieren

Ein internationales Wissenschaftlerteam aus Jena, Sydney, Melbourne und Marburg hat weitere molekulare Details der Toleranzentwicklung gegen Opiate aufklären können. In seiner Studie beschreibt es für Morphin und synthetische Opioide in Ablauf und Geschwindigkeit unterschiedliche Mechanismen, die zur Desensibilisierung der Opioidrezeptoren führen. Die jetzt in „Science Signaling“ veröffentlichten Ergebnisse liefern wichtige Ansätze für die Entwicklung synthetischer Wirkstoffe mit geringer Toleranzentwicklung und reduziertem Suchtpotenzial.

Für die Behandlung starker Schmerzen, zum Beispiel nach Operationen oder bei Krebserkrankungen, sind Opiate wie Morphin oder synthetische Opioide nach wie vor die wichtigsten Schmerzmittel. Ihr Nutzen wird jedoch stark eingeschränkt durch eine Verlangsamung der Atmung und das große Suchtpotential. Vergrößert wird die Gefahr dieser Nebenwirkungen noch durch einen Gewöhnungseffekt. Die Toleranzentwicklung kann eine Verzehnfachung der Dosis notwendig machen, um die gewünschte Schmerzlinderung zu erzielen. Dies sind die Schlüsselfaktoren für Todesfälle infolge einer Opioidüberdosis, deren Zahl vor allem in den USA im letzten Jahrzehnt dramatisch gestiegen ist.

Die Arbeitsgruppe von Stefan Schulz am Universitätsklinikum Jena erforscht seit Jahren die molekularen Mechanismen der Regulation von Opiodrezeptoren, der spezifischen Andockstellen für diese Wirkstoffe auf der Oberfläche von Nervenzellen. „Es ist ein eigentlich sinnvoller Schutzmechanismus der Zelle vor einer Dauerreizung, dass sie bei einem Überangebot von Botenstoffen die Rezeptoren weniger empfindlich macht“, beschreibt der Professor für Pharmakologie und Toxikologie den Prozess, der die Wirkung der eigentlich effektiven Schmerzmittel immer mehr abschwächt. Nach der Aktivierung des Rezeptors durch den Wirkstoff sorgen Enzyme dafür, dass Phosphatgruppen an Bereiche des Rezeptormoleküls gebunden werden, die im Zellinneren liegen. Dann wird das Gerüstprotein Arrestin an den Rezeptor gebunden, welcher schließlich in die Zelle aufgenommen wird. „In früheren Arbeiten konnten wir zeigen, dass dieser Prozess bei synthetisch hergestellten hochwirksamen Opioiden wesentlich ausgeprägter ist als beim natürlich vorkommenden Wirkstoff Morphin“, so Stefan Schulz, „die Signalwege für die Toleranzentstehung unterscheiden sich für diese Wirkstoffgruppen.“

Gemeinsam mit Kollegen aus Sydney, Melbourne und Marburg konnten die Jenaer Forscher jetzt weitere Details der an der Toleranzentwicklung beteiligten Mechanismen aufklären. In ihren Untersuchungen konzentrierten sie sich dabei auf die genauen räumlichen und zeitlichen Abläufe der Bindungsprozesse. „Wir fanden Phosphorylierungsmuster, die hochspezifisch für die verschiedenen Wirkstoffe sind und ein ausgeklügeltes Zusammenspiel der Enzyme und Gerüstproteine ansteuern. Im Vergleich zu Morphin bewirken synthetische Opioide eine höhere Enzymaktivität und eine schnellere Desensibilisierung der Rezeptoren“, fasst die Erstautorin der Studie, Dr. Elke Miess zusammen. Neben den molekulargenetischen Standardverfahren, die in der Zellkultur zum Einsatz kamen, nutzen die Wissenschaftler auch hochempfindliche biooptische Methoden für ihre Untersuchungen. Den Nachweis, dass im Einzelfall eine Bindung des Proteins Arrestin an den Rezeptor stattgefunden hatte, führten sie mit gleich drei voneinander unabhängigen Verfahren.

„Wir konnten wesentliche molekulare Details der Toleranzentstehung gegen Opioid-Analgetika aufklären“, wertet Stefan Schulz die Ergebnisse der Arbeit. „Sie liefert hilfreiche Ansätze für weiterführende Entwicklung von Opioiden, die weniger Toleranz und Abhängigkeit auslösen.“

wissenschaftliche Ansprechpartner:
Prof. Dr. Stefan Schulz
Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Universitätsklinikum Jena
Tel.: 03641/9395651
E-Mail: stefan.schulz@med.uni-jena.de

Originalpublikation:
Miess E, et al. Multisite phosphorylation is required for sustained interaction with GRKs and arrestins during rapid µ-opioid receptor desensitization. Sci. Signal. 17 Jul 2018,
DOI: 10.1126/scisignal.aas9609

Dr. Elke Miess vom Uniklinikum Jena konnte in Kooperation mit einem Wissenschaftlerteam aus Sydney, Melbourne und Marburg weitere molekulare Details der Toleranzentwicklung gegen Opiate aufklären.
Dr. Elke Miess vom Uniklinikum Jena konnte in Kooperation mit einem Wissenschaftlerteam aus Sydney, Melbourne und Marburg weitere molekulare Details der Toleranzentwicklung gegen Opiate aufklären

Künftig neue Warnhinweise auf Schmerzmittel­packungen

Bei Schmerzmitteln wie Paracetamol, Ibuprofen Diclofenac oder Acetyl­salicylsäure, die ohne Rezept in der Apotheke zu erhalten sind, sollen neue Hinweise vor einer zu langen Einnahme warnen. „Bei Schmerzen oder Fieber ohne ärztlichen Rat nicht länger anwenden als in der Packungsbeilage vorgegeben“, muss künftig auf der Außenpackung aufgedruckt werden. Das sieht die Analgetica-Warnhinweis-Verordnung von Bun­des­ge­sund­heits­mi­nis­ter Jens Spahn (CDU) vor, die der Bundesrat heute billigte.

„Nicht zu lange anwenden! #Schmerztabletten wie #Paracetamol, #Ibuprofen und #ASS gibt es künftig nur noch mit #Warnhinweis“, twitterte der Bundesrat heute. Der ver­pflichtende Warnhinweis solle Verbraucher davon abhalten, die Medikamente über die empfohlene Höchstdauer hinaus einzunehmen, hieß es vom Bundesrat.

Studien zufolge würden ein Fünftel der Frauen und fast ein Drittel der Männer solche Analgetica länger als die vorgegebenen vier Tage einehmen. Dies könne zu Magen­darmblutungen und Nierenschäden führen, aber auch Schlaganfälle verursachen. Darauf wird bisher schon auf dem Beipackzettel hingewiesen.

Die Deutsche Schmerzgesellschaft begrüßte die Verordnung als richtigen Ansatz zum Verbraucherschutz. Mit der Verordnung würden die „in Bezug auf die Dosis und Anwendungsdauer auch rezeptfreier Arzneien sensibilisiert und von einer Einnahme­dauer ohne ärztlichen Rat von über vier Tagen abgehalten“, sagte Martin Schmelz, Präsident der Deutschen Schmerzgesellschaft. Er betonte, vielen Menschen sei nicht klar, dass auch rezeptfreie Schmerzmittel gefährlich sein könnten. Die Fachgesellschaft mahnt an, zu evaulieren, wie und ob der Warnhinweis seine beabsichtigte Schutz­wirkung entfaltet.

„Schmerzedukation“: Kann Einsicht spinale Schmerzen lindern?

Eine ausführliche Schulung, die Patienten mit chronischen Rücken- und Nackenschmerzen die neurologischen Grundlagen ihrer Erkrankung erläutert, hat zusammen mit einem kognitiven Training in einer kontrollierten Studie zwar die Schmerzen nicht völlig beseitigt, die funktionellen Einschränkungen jedoch abgeschwächt. Auswirkungen auf die Hirnmorphologie waren laut der Publikation in JAMA Neurology (2018; doi: 10.1001/jamaneurol.2018.0492) indes nicht erkennbar.

Spinale Schmerzen entstehen zwar im Hals und Rückenbereich, ihre Verarbeitung erfolgt jedoch im Gehirn. Der Schmerz führt dazu, dass Patienten ihre Aufmerksamkeit vermehrt auf Rücken oder Hals lenken, Schmerzen verstärkt wahrnehmen und bestimmte Bewegungen vermeiden. Hypervigilanz, Katastrophisieren und Kinesiophobie können jedoch die Chronifizierung der Schmerzen fördern.

Der Einfluss des Gehirns kann so groß sein, dass es zu Veränderungen im Cortex kommt, die sich mit der Kernspintomographie sichtbar machen lassen. Davon waren jedenfalls Anneleen Malfliet und Mitarbeiter von der Freien Universität Brüssel überzeugt. Die belgischen Schmerzforscher haben deshalb in ihrer kontrollierten Studie nicht nur den Einfluss einer Schmerzschulung und eines kognitiven Trainings auf die Schmerzen und die Alltagsfunktionen untersucht.

Bei den Teilnehmern wurde vor Therapiebeginn sowie nach 3 und 12 Monaten eine Magnetresonanztomographie des Kopfes angefertigt, um die Dicke des Cortex an zehn Stellen zu messen, die an der Schmerzverarbeitung beteiligt sind.

An der Studie nahmen 120 Patienten mit chronischen spinalen Schmerzen teil, die unter nichtspezifischen Nacken- oder Rückenschmerzen litten. Dies konnten Schmerzen nach einem Schleudertrauma oder nach einer länger zurückliegenden Operation oder auch chronische Schmerzen ohne erkennbaren Grund sein. Ausgeschlossen waren jedoch Patienten mit neuropathischen Schmerzen, einer weniger als 3 Jahre zurückliegenden Operation sowie Patienten mit Osteoporose oder rheumatologischen Erkrankungen.

Die Teilnehmer wurden nach dem Los auf zwei Gruppen verteilt. In beiden Gruppen wurde die medikamentöse Therapie weitergeführt. Der Kontrollgruppe wurde die übliche Physiotherapie verschrieben einschließlich den Belehrungen einer konventionellen Rücken- und Nackenschule.

Die Interventionsgruppe erhielt eine intensive Schulung, in der sie über die Entstehung der Schmerzen, die Risikofaktoren und die Chronifizierung unterrichtet wurden. Die Patienten wurden über die Bedeutung von Hypervigilanz, Katastrophisieren und Kinesiophobie unterrichtet. Anschließend folgte ein kognitives Training, bei dem die Patienten langsam ein Schmerzvermeidungsverhalten ablegen und ihre Beweglichkeit verbessern sollten.

Die primären Endpunkte waren die Intensität der Schmerzen und ihre Auswirkungen auf übrige körperliche und mentale Funktionen. Die Schmerzen wurden einmal durch Bestimmung des Druckreizes bestimmt, der eine Schmerzreaktion auslöst. Hier wurden die geringsten Effekte gesehen, wie Malfliet berichtet. Nach Abschluss der Schulung ertrugen die Patienten durchschnittlich 0,971 kg mehr Gewicht als die Kontrollgruppe, bis ein Schmerzreiz eintrat. Die Unterschiede waren jedoch statistisch nicht signifikant. Auch in einer numerischen Ratingskala, wo die Patienten den Schmerz von 0 bis 10 bewerteten, wurden nach 3, 6 und 12 Monaten keine signifikanten Unterschiede festgestellt.

In einem ausführlichen Fragebogen („central sensitization inventory“, CSI), der die verschiedenen Aspekte der Schmerzempfindung erfasst und mit maximal 100 Punkten bewertet, erzielten die Patienten der Interventionsgruppe nach 6 und 12 Monaten ein um durchschnittlich 5,6 beziehungsweise 6,1 Punkte statistisch signifikant besseres Ergebnis als in der Vergleichsgruppe.

Die größten Vorteile gab es in den 3 Parametern zu den körperlichen und mentalen Funktionen. Der Pain Disability Index, der die Auswirkungen der Schmerzen auf 7 Alltagsaktivitäten misst, verbesserte sich nach 3 Monaten um 5,1 Punkte, nach 6 Monaten um 6,4 Punkte und nach 12 Monaten um 5,8 Punkte (von maximal 70 Punkten).

Die Unterschiede waren signifikant, blieben aber unterhalb der Schwelle von 8,5 bis 9,5 Punkten, ab der die Vorteile auch klinisch relevant sind. Im SF36-Fragebogen zur Lebensqualität wurden sowohl bei der mentalen als auch bei der körperlichen Gesundheit Verbesserungen erzielt. Vorteile waren auch in zwei Fragebögen zur Hypervigilanz und zur Kinesiophobie erkennbar.

Die Hoffnung der Autoren, dass sich der Therapieerfolg auch auf die Magnetresonanztomographie auswirkt, erfüllten sich jedoch nicht. In beiden Kontrollaufnahmen waren keine Unterschiede in der Ausdehnung des Cortex erkennbar. Malfliet bezweifelt deshalb, dass die Magnetresonanztomographie für die untersuchte Patientengruppe von Bedeutung ist.

Internetbasierte Akzeptanz- und Commitment-Therapie reduziert Schmerzen

Chronische Schmerzen akzeptieren – das lernen Patienten bei einer onlinebasierten Akzeptanz- und Commitment-Therapie (ACT). Der Ansatz kann Schmerzen reduzieren und führt gleichzeitig zu einer höheren Schmerzakzeptanz, vor allem, wenn das digitale Programm durch Psychologen begleitet wird. Zu diesem Ergebnis kommen Forscher der Universitäten Freiburg und Erlangen-Nürnberg in einer Studie (ACTonPain), die im Deutschen Ärzteblatt erschienen ist (Dtsch Arztebl Int 2017; 114 (41): 681-8).

Aufbau ACTonPain

  • sieben Module (eins pro Woche) mit interaktiven Übungen, Videos und Audios basierend auf einer Plattform von Minddistrict.com
  • ein Modul nimmt etwa 60 Minuten in Anspruch
  • bei der bgleiteten Version geben Psychologen Rückmeldung per Mail innerhalb von zwei Arbeitstagen

Bei ACTonPain untersuchten die Studienautoren erstmals die Wirkung einer onlinebasierten ACT mit und ohne Begleitung. Schmerzintensität, emo­tionale Funktionalität, Lebensqualität und Zufriedenheit nach neun Wochen und sechs Monaten verglichen sie mit einer Wartelisten-Kontrollgruppe. In der begleiteten ACTonPain-Version gaben Psychologen (eCoaches) unter Super­vision eines erfahrenen psychologischen Psychotherapeuten ihren Patienten personalisierte und standardisierte Rückmeldungen per Mail. Pro Teil­nehmer nahm die Begleitung durchschnittlich 105 Minuten in Anspruch. Der Inhalt der sieben Module wurde in einer Studie beschrieben, die 2014 in Internet Interventions erschienen ist (siehe 2.7 Intervention content).

Nach einem halben Jahr war fast die Hälfte der ursprünglich 302 Teilnehmer aus der Studie ausgeschieden. 43 Schmerzpatienten verblieben in der ACTonPain-begleiteten Gruppe, 30 in der ACTonPain-unbegleiteten und 71 in der Kontroll-Gruppe.

eCoach verhilft zu weniger Schmerzen

Im Vergleich zu Kontrollgruppe klagten die Patienten der begleiteten ACTonPain-Gruppe nach neun Wochen und auch noch nach sechs Monaten über eine deutlich geringere Schmerzbeeinträchtigung (number needed to treat: 3,14). Auch die unbegleitete ACTonPain-Gruppe profitierte im Vergleich zur Kontrollgruppe.

Zwar zeigten sich zwischen den beiden ACT-Gruppen keine signifikanten Unterschiede in der Wirksamkeit. Mithilfe der eCoaches bearbeiteten die Teilnehmer aber mehr der sieben Module und brachen die Therapie seltener ab (40 versus 61 Prozent). Sie wiesen nach sechs Monaten deutlich weniger Depressionen auf. Der entscheidende primäre Endpunkt (Schmerzbeeinträchtigung) wich bei der unbegleiteten Gruppe jedoch nicht signifikant von der Kontrollgruppe ab (p = 0,09).

Ob mit oder ohne elektronischen Ansprechpartner, zeigten sich beide Gruppe gleichermaßen zufrieden. Mehr als 80 Prozent der Interventionsgruppe würde das Therapieprinzip einem Freund weiterempfehlen. Eine Implementierung von ACTonPain mit psychologischer Begleitung in das Gesundheitssystem halten die Autoren daher für sinnvoll. Das könne dazu beitragen, Wartezeiten zu verkürzen und den Zugang zur Schmerzbehandlung zu verbessern.

Psychologische Behandlungen, wie die Akzeptanz- und Commitment-Therapie stellen mittlerweile ein Kernelement innerhalb der kognitiven Verhaltenstherapie (KVT) dar. Dabei lernen die Patienten, unangenehme und unveränderbare Empfindungen wie Schmerzen anzunehmen. Ein wertorientiertes Leben steht im Fokus. Studien weisen darauf hin, dass ACT gleichermaßen wirkt wie KVT (unter anderem Cognitive Behaviour Therapy 2016).

Alkohol gegen Schmerzen: Opiat-Abhängigkeit ist nicht die einzige Gefahr

Wer 0,8 Promille Alkohol im Blut hat, reduziert seine Schmerzen auf einer Schmerzskala von 0 bis 10 um durchschnittlich 1,25 Punkte. Alle weiteren 0,2 Promille erhöhen die Schmerzschwelle schrittweise und reduzieren den empfundenen Schmerz. Zu diesem Ergebnis kommt eine Übersichtsarbeit von Forschern der University of Greenwich, die in The Journal of Pain publiziert wurde (2017; doi: 10.1016/j.jpain.2016.11.009). Nicht nur eine Opiat-Abhängigkeit, auch die Gefahr einer Alkoholabhängig ist daher bei Schmerzpatienten zu berücksichtigen.

Promille bei Mann und Frau

Eine Frau mit 55 kg Körpergewicht erreicht 0,8 Promille etwa nach 0,7 Liter Bier.

Ein Mann mit 80 kg Körpergewicht kann 1,1 Liter Bier mit 44,5 g Alkohol trinken, bis er 0,8 Promille im Blut erreicht.

Quelle: Promillerechner BzGA

Die Forscher um Trevor Thompson aus London haben 18 Studien mit 404 Pro­banden analysiert. Bei 212 Teilnehmern wurde getestet, ob Alkohol im Vergleich zu keinem Alkohol die Schmerzgrenze verlagert. Bei 192 Teilnehmern testeten Forscher, wie Alkohol die Schmerz­intensität verändert. Dabei wurden die Schmerzen durch einen leichten elek­trischen Schock, Druck, chemische Agenzien oder Hitze ausgelöst. Ein Vergleich zu Schmerzmedikamenten wurde nicht evaluiert.

Die Übersichtsarbeit kommt zu dem Ergebnis, dass Alkohol ein effektives Schmerz­mittel ist. Viele Studien haben sich damit beschäftigt, wie groß das Risiko für Schmerz­patienten ist, eine Opiatabhängigkeit zu entwickeln. Weit seltener untersuchen Forscher die Gefahr von Alkoholmissbrauch, um Schmerzen zu lindern.

Dabei liegt die Vermutung nahe, dass Patienten mit chronischen Schmerzen die Wirkung des Alkohols nutzen und dabei die gesundheitlichen Folgen missachten. Eine US-Studie im The Journal of Pain zeigte, dass bis zu 25 Prozent der Patienten, die an Arthritis-, Zahn- oder Kieferschmerzen litten, Alkohol tranken, um die Schmerzen zu lindern (2009; doi: 10.1016/j.jpain.2009.03.005).

Die Hauptarbeit bei chronischen Schmerzen passiert im Kopf

Aktiv sein und positiv denken sind zwei wichtige Aspekte, wenn es um die Behandlung von chronischen Schmerzen geht. Wie Patienten das trainieren können, erläuterte Dr. Oliver Kuhnt in einem Vortrag am Leibniz-Zentrum für Psychologische Information und Dokumentation (ZPID).

„Akute Schmerzen sind nur von kurzer Dauer, chronische halten mindestens sechs Monate an“, erklärte Dr. Oliver Kuhnt bei einem Vortrag am Leibniz-Zentrum für Psychologische Information und Dokumentation (ZPID) am Donnerstag, 29.06.2017 in Trier. Kuhnt ist Leitender Psychologie des Schmerzzentrums der Fachklinik Enzensberg in Füssen im Allgäu.

Die Klinik ist darauf spezialisiert, chronische Schmerzen mit vielfältigen Therapien zu behandeln. Psychologische Einzel- und Gruppentherapie, Bewegung, Kreative Therapie oder der Spaziergang mit einem Hund gehören zum Beispiel dazu. Diese vielschichtige Methode stellte Kuhnt in Trier vor.

Konventionelle medizinische Therapien, die nur aus einer Behandlungsart wie das Verabreichen von Schmerzpflastern oder Massagen bestehen, zeigten bei chronischen Schmerzen keine Langzeitwirkung, so Kuhnt.

Die Hauptarbeit passiere im Kopf, sagte er. Es ginge darum, die Einstellung zum Schmerz zu verändern, aber auch aktiv zu sein. „Angst ist ein großes Problem – Angst vor Schmerz und dadurch vor Bewegung. Damit trägt die Angst jedoch zur Chronifizierung bei.“

Sport, das Treffen mit Freunden, gut kochen und genießen zum Beispiel verbesserten insgesamt die Lebenszufriedenheit. Dies erleichtere den Umgang mit Schmerzen. Das müssten sich Patienten bewusst machen und für sich „Eigenverantwortung übernehmen“. Und vor allem immer am Ball bleiben und weitermachen.

Auslöser für Rückenschmerzen, die Kuhnt vor allem behandelt, sei Stress und der führe erst einmal zu Verspannungen. Wie also umgehen mit Stress? Eine gute Präventionsmaßnahme sei es, ihn zu vermeiden. „Ich muss in meinem Urlaub nicht mit dem Auto nach Gibraltar fahren oder zu Weihnachten ein Fünf-Gänge-Menü für die ganze Familie kochen“, gab er zu bedenken. Positive Gedanken, das Abreagieren durch Sport und Entspannungsübungen (siehe Extra) seien weitere Möglichkeiten, Stress abzubauen.

Extra:
Entspannungsübung 4711

Oliver Kuhnt stellte eine Entspannungsübung vor, die er 4711 nennt und als Gedächtnisstütze empfiehlt, an das Kölnisch Wasser 4711 zu denken. Bei der Übung setzt man sich bequem hin, atmet ein und zählt dabei bis vier, atmet aus und zählt bis sieben und das Ganze 11 Mal. „Wenn ich am Schreibtisch sitze und einen unangenehmen Anruf hatte, denke ich 4711, mache meine kleine Atemübung und schon geht es mir besser.“ Stress werde so reduziert.

Kontakt:
Bianca Weber
Leibniz-Zentrum für Psychologische Information und Dokumentation
Universitätsring 15
D-54296 Trier
Tel.: 0651-201-2028
E-Mail: bianca.weber@zpid.de

Hintergrundinformationen:
Das Leibniz-Zentrum für Psychologische Information und Dokumentation (ZPID) ist das überregionale Fachinformationszentrum für die Psychologie in den deutschsprachigen Ländern. Es informiert Wissenschaft und Praxis aktuell und umfassend über psychologisch relevante Literatur, Testverfahren, audiovisuelle Medien und Qualitätsressourcen im Internet und ist das Forschungsdatenzentrum für die Psychologie. Seit 1997 gehört es zur Leibniz-Gemeinschaft. (www.zpid.de)

Die Leibniz-Gemeinschaft verbindet 91 selbständige Forschungseinrichtungen. Ihre Ausrichtung reicht von den Natur-, Ingenieur- und Umweltwissenschaften über die Wirtschafts-, Raum- und Sozialwissenschaften bis zu den Geisteswissenschaften. Leibniz-Institute widmen sich gesellschaftlich, ökonomisch und ökologisch relevanten Fragen (www.leibniz-gemeinschaft.de).
Weitere Informationen finden Sie unter
http://www.zpid.de
http://www.enzensberg.de/
Zu dieser Mitteilung finden Sie die folgenden Bilder:
Dr. Oliver Kuhnt, Leitender Psychologe des Schmerzzentrums der Fachklinik Enzensberg bei seinem Vortrag in Trier.

Forscher entwerfen Schmerzkarte des Gehirns

Boulder – Forscher der University of Colorado haben anhand mehrerer Studien eine spezielle Kartierung des Gehirns entworfen, die bei der Wahrnehmung und Interpre­tation schmerzvoller Reize wichtig ist. Die Arbeitsgruppe um Erstautor Choong-Wan Woo be­rich­tet in Nature Communications (2017; doi: 10.1038/ncomms14211).

Laut der Deutschen Schmerzliga leiden zwölf bis 15 Millionen Menschen in Deutschland unter chronischen, länger andauernden oder wiederkehrenden Schmerzen. Ein Drittel dieser Patienten ist durch die Schmerzen stark beeinträchtigt. Chronische Schmerzen sind besonders schwierig zu therapieren, da Gehirn und peripheres Nervensystem oft einen schwer zu durchbrechenden Teufelskreis in der Schmerzrezeption bilden. Mit Er­kenntnissen zu der Schmerzentstehung und Verarbeitung im Gehirn könnten künftig effektivere Therapien für die betroffenen Patienten entwickelt werden.

In der Studie analysierten die Forscher die Daten von 183 Teilnehmern, die im Rahmen von sechs unabhängigen Studien mit funktionellen MRT-Aufnahmen untersucht wurden. Die Teilnehmer wurden kurzen schmerzhaften Reizen ausgesetzt und mussten dann im MR-Tomographen die Schmerzen auf einer Schmerzskala bewerten.

Mit den Ergeb­nissen der funktionellen Aufnahmen, den applizierten Schmerzqualitäten und der subjektiven Schmerzbewertung konnten die Forscher eine komplexe Kartierung des Gehirns entwer­fen, welche Aufschluss über schmerzbegünstigende und schmerzstillen­de Neuronen­krei­se im Gehirn gab.

Es zeigte sich, dass Hirnareale an der Schmerzwahr­neh­mung beteiligt sind, die bisher nicht als klassische Regionen hierfür galten. Hierzu gehörten beispielsweise der ventro­mediale praefrontale Kortex, der Nucleus accumbens und der Hippocampus.

Die Forscher bezeichnen ihre Kartierung mit dem Namen Stimulus Intensity Indepen­dent Pain Signature-1 (SIIPS1). Mit dem SIIPS1 wollen die Wissenschaftler ein standar­disier­tes System für die künftige klinische und experimentelle Schmerzforschung bieten.

Augmented Reality hilft Patienten mit Phantomschmerzen

Mölndal – Computergestütze erweiterte Realitätswahrnehmungen könnten Phantom­schmerzen von Menschen mit Amputationen lindern. Dafür bewegen Betroffene ihren amputierten Arm im virtuellen Raum, beispielsweise bei einem Autorennspiel. Forscher aus Schweden haben die Wirkung in einer kleinen Studie mit 14 armamputierten Patienten erprobt. Ihre Ergebnisse publizierten sie im Lancet (2016, doi: 10.1016/S0140-6736(16)31598-7).

Die Studienteilnehmer leben bereits zwei bis 36 Jahre mit einem amputierten Arm. Herkömmliche medikamentöse Therapien konnten ihre Phantomschmerzen bisher nicht lindern. Erfolgsversprechend scheint eine Spiegeltherapie, bei der die Betroffenen anstelle des fehlenden Körperteils das Spiegelbild des vorhandenen Arms oder Beins betrachten und bewegen. Aber auch dieser Ansatz hilft nicht jedem, vor allem nicht Doppelamputierten.

Einen ähnlichen Ansatz verfolgten die Forscher um Max Ortiz Catalan von der Chalmers University of Technology in Mölndal mit der sogenannten „phantom motor execution“. Dafür befestigten sie Sensoren auf dem Armstumpf, um die verbliebene Muskelaktivität zu messen. Mithilfe dieser Info erstellte ein Computerprogramm einen virtuellen Arm auf dem Bildschirm. Die Probanden durchliefen dann drei Phasen, in denen sie den virtuellen Arm in zwölf zweistündigen Sitzungen trainierten, unter anderem mit einem Autorennspiel (siehe Video).

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Vor jeder Sitzung wurden die Teilnehmer aufgefordert, ihre Schmerzen einzuschätzen. Sechs und zwölf Monate nach Abschluss des letzten Trainings befragten die Autoren die Probanden erneut. Das Ergebnis fiel positiv aus: Sowohl die Intensität, als auch die Qualität und Häufigkeit der Phantomschmerzen hatte sich durchschnittlich fast halbiert (37 bis 51 %). Über einen unterbrochenen Schlaf klagten die Teilnehmer 61 % seltener. Tagsüber fiel die Bewertung nicht ganz so gut aus: Aktivitäten wurden 43 % weniger durch den Phantomschmerz gestört. Nur ein Patient konnte keine Besserung berichten. Bei einem anderen traten zumindest Krankheitsschübe seltener auf.

Ob Placeboeffekte die Besserung beeinflusst haben könnten, wurde in der Studie nicht erfasst. Einschränkend geben die Autoren zu Bedenken, dass sich dieser Therapie­ansatz nur für Menschen eignet, die den Armstumpf noch bewegen können. Verletzte Nerven seien zudem ein Ausschlusskriterium.

zum Thema

Studie in Lancet

Auch im Rahmen des Projekts PACT (PAtient Centered Telerehabilitation) untersuchen Mediziner unterschiedliche kognitive Übungsprogramme. Enthalten sind zum Beispiel eine Videoanleitung für die Spiegeltherapie und ein „Augmented Reality“-Übungs­programm, bei dem die im Tablet-PC integrierte Kamera das intakte Bein filmt und als Bewegung des amputierten Beins darstellt.

Mikroglia im Gehirn beeinflusst die Entstehung neuropathischer Schmerzen

New Brunswick – Wenn nach einem peripheren Trauma frühzeitig im Gehirn die Bildung von Mikroglia unterbunden wird, könnte dies die Entwicklung chronischer Schmerzen ver­hindern oder dämpfen. Long-Jun Wu und Forscher der Rutgers University berichten in Nature Communications, dass die Proliferation der ungünstigen Mikroglia unter­brochen werden kann (2016; doi: 10.1038/ncomms12029).

Chronische Schmerzen entstehen durch ein komplexes Zusammenspiel peripherer und zentraler Sensibilisierungsprozesse. Diese Schmerzform beginnt jedoch meist mit einem akuten Schmerzereignis. Den Übergang vom akuten zum chronischen Schmerz zu ver­steh­en und zu blockieren, ist einer der Schwerpunkte in der Schmerzforschung. In der Peripherie lösen Makrophagen durch die Ausschüttung von Zytokinen eine Sensibilisie­rung der Nerven aus, während im zentralen Nervensystem die Mikroglia hierfür verant­wort­lich sein könnten. Mikroglia sind spezialisierte Makrophagen, welche Hirn und Rücken­mark immunologisch überwachen.

zum Thema

Abstract zur Studie in Nature Communications
Long-Jun Wu
Gliazellen: Unterschätzte Gehirnzellen

Die Forscher nutzten genetisch modifizierte Mäuse und verabreichten ihnen eine Che­mo­therapie, sodass die Proliferation der zentralen Mikroglia unterdrückt wurde. Sie setz­ten bei den Mäusen periphere Nervenverletzungen und beobachteten bei den Tieren die Entwicklung einer posttraumatischen Hypersensitivität oder Schmerzen.

In der folgenden Beobachtungszeit stellten die Wissenschaftler fest, dass die Tiere durch die Unterdrückung der Mikrogliareaktion keine chronischen Schmerzen oder eine Hyper­algesie entwickelten. Auch nachdem sich die Mikroglia-Population wieder erholte, ent­wickel­ten die Tiere dennoch keine neuropathischen Schmerzen.

Aus den Ergebnissen schließen die Forscher, dass Mikroglia in einer kurzen kritischen Phase nach einem Trauma die Entstehung von chronischen neuropathischen Schmer­zen induziert. Bei der Entwicklung von Schmerzmitteln sollte daher künftig auch die spezielle Mikrogliareaktion im Gehirn berücksichtigt werden, meinen die Wissen­schaftler. Mög­lich­er­weise könne man durch eine Unterdrückung der Mikrogliareaktion die Ent­steh­ung von chronischen Schmerzen verhindern.

Opioide: Abhängigkeitsrisiko bei erstmaliger Verschreibung

Portland – Verlangen Patienten eine höhere Dosierung oder einen sofortigen Nachschub einer Opiodtherapie, sollte jeder Arzt hellhörig werden. Vor allem bei Patienten, die zum ersten Mal Opiode zur Schmerzlinderung einnehmen, ist Vorsicht geboten. Ab wann der Opiodeinsatz das Risiko einer längerfristigen Einnahme birgt, haben Forscher der Oregon Health and Science University in einer retrospektiven Kohorten-Studie erforscht. Die Ergebnisse haben sie kürzlich im Journal of General Internal Medicine (doi:10.1007/s11606-016-3810-3) publiziert.

In den USA verschrieben Ärtzte in den letzten beiden Jahrzehnten deutlich mehr Opiode als in den Jahren davor. Gleichzeitg stieg auch der Bedarf an Therapien aufgrund von Opiod-Übderdosierungen und -Abhängigkeiten. Der Staat Oregon ist laut einer Erhe­bung aus dem Jahr 2012 am stärksten betroffen. Hier haben die Autoren um Richard Deyo vond er Oregon Health and Science University in Portland daher auch ihre Studie mit Daten von 3,6 Millionen Opdioid-Rezepten bei 874.765 Patienten in einem Zeitraum von Oktober 2012 bis September 2013 durchgeführt. Am häufigsten wurden kurz­wirksame Opiate verordnet.

Fast 537.000 (61,4 %) Teilnehmer erhielten zum ersten mal Opiode, sogenannte opioid-naive Patienten. Etwa 5 % davon setzten die Opiodtherapie langfristig fort mit steigender Tendenz mit zunehmendem Alter, das heißt sie nahmen innerhalb eines Jahres mindestens sechs Rezepte in Anspruch. In ländlichen Regionen war der Trend noch deutlicher erkennbar als in den Städten (6,1 versus 4,4 %; Odd-Ratio: 1,37).

zum Thema

Journal of General Internal Medicine 2016
Overdoses of Prescription Opioid Pain Relievers, Morbidity and Mortality Weekly Report 2011
A Flood of Opioids, a Rising Tide of Deaths, NEJM 2010
CDC Guideline for Prescribing Opioids for Chronic Pain—United States, JAMA 2016
Chronischer Opioid-Gebrauch: Diese Operationen erhöhen das Risiko
Opiatsucht: Naltrexon-Depot verhindert Rückfälle
Schmerzexperten finden Risiken einer Opioid-Abhängigkeit vernachlässigbar
Opioid-Schmerzmittel: In Deutschland die meisten Präparate
Opiate: Galenik soll Missbrauch erschweren

Patienten, die jünger als 45 Jahre waren und zwei Rezepte im ersten Monat erhielten, hatten ein erhöhtes Risiko langfristig auf das Schmerzmedikament angewiesen zu sein als jene, mit nur einem Rezept (Odd-Ratio: 2,25). Diese junge Gruppe repräsen­tierte 243.427 Schmerzpatienten, jedoch kaum Krebs- oder Palliativ-Patienten. Ebenfalls steigerte eine initiale Behandlung mit Morphium, dem wichtigsten Opiat in der Schmerz­therapie, in den ersten 30 Tagen zwischen 400 und 799 mg das Risiko verglichen mit geringeren Dosierungen (Odd-Ratio: 2,96). Patienten, die zu Beginn kurzwirksame Opiodie einnahmen hatten verglichen mit langwirksamen Opioden ein geringeres Risiko für eine langfristige Anwendung.

Am sichersten sei es daher von Beginn an ein kurzwirksames Opioid einmalig zu verschreiben. Die Morphium-Dosis sollte unter 120 mg Morphinäquivalenten liegen, schlussfolgern die Autoren aus ihren Ergebnissen. Die Empfehlungen des Centers for Disease Control (CDC), die Opiod-Therapie auf drei bis maximal sieben Tage zu beschränken, sehen sie in ihrer Studie bestätigt.