Opioide erhöhen Sterberisiko in der Schmerztherapie

Nashville/Tennessee – Überdosierungen sind nicht das einzige tödliche Risiko von lang-wirksamen Opioiden in der SSchmerzstörungenchmerztherapie. In einer Auswertung von Versicherten­daten im US-amerikanischen Ärzteblatt (JAMA 2016; doi:10.1001/jama.2016.7789) war das Sterberisiko von Nicht-Krebs-Patienten höher als nach einer Behandlung mit anderen Schmerzmitteln. Zwei Drittel der Todesfälle standen nicht mit einer Überdosierung in Verbindung.

US-Ärzte verschreiben ihren Schmerzpatienten keineswegs immer Opioide. Antikonvulsiva wie Gabapentin oder Pregabalin sowie trizyklische Antidepressiva wie Amitriptylin werden bei chronischen Schmerzen weitaus häufiger eingesetzt. Von den etwa 150.000 nicht an Krebs leidenden Schmerzpatienten, deren Daten Wayne Ray von der Vanderbilt University School of Medicine in Nashville ausgewertet hat, hatten nur etwa 23.000 lang-wirksame Opioide erhalten.

Um die Wirkstoffe fair miteinander vergleichen zu können, stellte Ray 22.912 Patienten, die mit Opioiden behandelt wurden, einer gleichen Zahl von Patienten gegenüber, die andere Schmerzmittel erhalten hatten. Dabei achtete er darauf, dass Alter und Geschlecht der Patienten sowie die Krankheitsdiagnosen und die Begleitmedikation möglichst gleich verteilt waren.

Von den 22.912 Schmerzpatienten, die Opiode erhalten hatten, starben 185 in den ersten 176 Tagen nach Beginn der Behandlung. In der Vergleichsgruppe, wo andere Schmerzmittel verordnet wurden, waren es 87 Todesfälle in 128 Tagen. Ray ermittelt eine Hazard Ratio für die Gesamtmortalität von 1,64 (95-Prozent-Konfidenzintervall1,26-2,12). Auf 10.000 Personenjahre kamen 68,5 zusätzliche Todesfälle. Das entspricht einem Todesfall auf 145 behandelte Patienten.

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Abstract der Studie
Pressemitteilung des Vanderbilt University Medical Center
Pressemitteilung von JAMA

Opioiden: US-Behörde schränkt Verordnung in der Schmerztherapie ein
World Health Summit: 80 Prozent der Opioide weltweit werden in den USA verbraucht

Die Differenz wurde vor allem durch eine 1,9-mal höhere Zahl von Todesfällen erklärt, die außerhalb der Klinik auftraten. Diese zusätzlichen Todesfälle wurden zu weniger als einem Drittel auf eine Überdosierung des Opioids zurückgeführt. In mehr als der Hälfte wurden Herz-Kreislauf-Erkrankungen als Todesursache angegeben, was Ray für glaubwürdig hält (auch wenn die Totenschau häufig fehlerhaft ist). Gegen die Vermutung, dass Überdosierungen übersehen wurden, spricht, dass das Sterberisiko auch bei niedrigen Opioid-Dosierungen erhöht war. Auffällig war, dass viele Todesfälle bereits in den ersten 30 Tagen nach Beginn der Therapie auftraten.

Für Ray sind die Ergebnisse ein weiteres Argument dafür, in der Schmerztherapie von nicht an Krebs erkrankten Patienten nach Möglichkeit auf Opioide zu verzichten. Antikonvulsiva und trizyklische Antidepressiva könnten vor allem bei neuropathischen Schmerzen häufig eine ebenso gute Wirkung erzielen, die mit geringeren Risiken verbunden seien.

Wie Ketamin Depressionen behebt

Doctor with syringe preparing to give a vaccineBaltimore – Ketamin, das aufgrund seiner „dissoziativen“ Eigenschaften in der Anästhesie geschätzt und als Partydroge missbraucht wird, kann Depressionen innerhalb kurzer Zeit lindern. Eine Untersuchung in Nature (2016; doi: 10.1038/nature17998) zeigt, dass die antidepressive Wirkung durch einen Metaboliten erzeugt wird und möglicherweise von den rauschartigen Wirkungen getrennt werden kann.

Die Wirkung von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern oder anderen monoaminergen Antidepressiva setzt erst nach Wochen oder Monaten ein und dies auch nur bei einem Teil der Patienten. Ketamin kann eine depressive Episode dagegen innerhalb einer Stunde beenden. Die Wirkung hält über eine Woche an, doch die psychotropen Nebenwirkungen – die Fachinformation nennt Flashbacks, Hallu­zinationen, Dysphorien, Angst, Schlaflosigkeit oder Desorientierung – schränken den Nutzen als Antidepressivum ein. Hinzu kommt, dass das Mittel in den Schwarzmarkt gelangen könnte. In Großbritannien wird Ketamin als Droge eingestuft. Der Besitz ist strafbar.

Der Mechanismus der antidepressiven Wirkung von Ketamin war bisher nicht bekannt. Ketamin blockiert im Gehirn den NMDA-Rezeptor, der an der Gedächtnisbildung beteiligt ist. Wie dies depressive Symptome lindert, war vielen Neuropharmakologen bislang ein Rätsel, zumal das R-Enantiomer eine deutlich stärkere antidepressive Wirkung erzielt als das S-Enantiomer – das spiegelbildliche Molekül. Denn das R-Enantiomer bindet deutlich schwächer am NMDA-Rezeptor. Hinzu kommt, dass eine Reihe anderer NMDA-Rezeptorblocker keine antidepressive Wirkung erzielen.

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Die Erklärung liefert eine Reihe von Experimenten, die Carlos Zanos von der University of Maryland School of Medicine in Baltimore und Mitarbeiter an Mäusen durchgeführt haben. Die Forscher können zeigen, dass nicht Ketamin, sondern sein Metabolit (2R,6R)-Hydroxynorketamin für die antidepressive Wirkung verantwortlich ist. (2R,6R)-Hydroxynorketamin hat keine blockierende Wirkung am NMDA-Rezeptor, es aktiviert vielmehr den AMPA-Rezeptor. Mit Molekülen, die die AMPA-Rezeptoren blockieren, konnte Zanos bei Mäusen die antidepressive Wirkung von (2R,6R)-Hydroxynorketamin aufheben.

Die Entdeckung könnte klinische Auswirkungen haben, denn die Experimente an Mäusen ergaben, dass (2R,6R)-Hydroxynorketamin vermutlich frei von den disso­ziativen Nebenwirkungen von Ketamin ist. Die Mäuse zeigten keine Veränderung der körperlichen Aktivität, die Sinneswahrnehmung war nicht gestört und die Koordinations­fähigkeiten blieben erhalten.

Die Mäuse machten auch keine Anstalten, die Dosis zu steigern, wenn sie (2R,6R)-Hydroxynorketamin nach Belieben zu sich nehmen konnten, was gegen eine Suchtentwicklung spricht. Die Ergebnisse machen (2R,6R)-Hydroxynorketamin oder vergleichbare Substanzen zu Kandidaten für neue antidepressive Medikamente. In Zukunft dürften die Arzneimittelforscher vermehrt nach AMPA-Aktivatoren statt nach NMDA-Blockern suchen. © rme/aerzteblatt.de

Retardiertes Amphetamin bei Kokainabhängigkeit und ADHS

Levin FR et al.
Extended-release mixed amphetamine salts vs. placebo for comorbid adult attentional-deficit/hyperactivity disorder and cocaine use disorder.
JAMA Psychiatry 2015;
72: 593-602

In unterschiedlichen Studien konnte gezeigt werden, dass ein ADHS im Erwachsenenalter häufig nicht erkannt und damit unbehandelt bleibt. Es wird davon ausgegangen, dass bis zu 4 % der Bevölkerung und bis zu 24 % der Patienten mit einer Substanzabhängigkeit an einem ADHS leiden. Zur Behandlung des ADHS im Erwachsenenalter habe sich Stimulanzien als erfolgreiche Strategie herausgestellt. In der Behandlung der Kokainabhängigkeit hingegen gibt es von der FDA kein zugelassenes Medikament. Insbesondere bei Betroffenen mit einer komorbiden ADHS wird die Medikation mit Stimulanzien kritisch diskutiert. Hier sehen die Autoren lediglich geringe Risiken bei Retardpräparaten. Es wurde nun untersucht, ob die Behandlung mit Stimulanzien, die eine verlängerte Freigabe zeigen, zu einer Verbesserung der ADHS-Symptomatik und einer Reduktion des Kokaingebrauchs führt.

Dazu wurden 126 Probanden in eine doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie eingeschlossen. Nach einer initialen Diagnostik nach dem DSM-IV wurden die Probanden in 3 Gruppen aufgeteilt. Neben der Placebogruppe wurden 2 Gruppen mit einmal 60 mg und einmal 80 mg Amphetamin pro Tag gebildet. Die höhere Dosis wurde aufgrund der Vorstellung, dass Kokainabhängige unter einer größeren Dysregulation des Dopaminsystems leiden, etabliert. Nach einer einwöchigen Titrationsphase wurden die Probanden 11 Wochen behandelt, gefolgt von einer einwöchigen Ausschleichphase. Neben der medikamentösen Therapie erhielten alle Probanden 12 Sitzungen kognitive Verhaltenstherapie, die sich zwischen den Gruppen nicht unterschied.

Die Datenerhebung erfolgte mit der „Adult ADHD Investigator Symptom Rating Scale“ (AISRS), der „Conners Adult ADHD Rating Scale-Investigator Rated, Screening Version“ (CAARS), der „Clinical Global Impression improvement scale for ADHD“ sowie aus Angaben der Probanden bezüglich des Kokainkonsums in Kombination mit Urintests. Als kokainabstinent definiert wurden 2 negative Urintests in Folge in Kombination mit der Angabe des Probanden kein Kokain konsumiert zu haben.

Es zeigte sich, dass eine Verbesserung der ADHS-Symptomatik um 30 % (Zielgröße dieser Studie) in der Gruppe, die 80 mg Amphetamin/Tag erhalten hatte, bei 58,1 % lag (Odds Ratio [OR] 2,27 im Vergleich zu Placebo), in der 60-mg-Gruppe bei 75 % (OR 5,23 im Vergleich zu Placebo) und bei 39,5 % in der Placebogruppe. Die Medikation mit Amphetaminen hatte auch einen deutlichen Einfluss auf die Anzahl kokainfreier Wochen. Die OR in der 80-mg-Gruppe lag bei 5,46 (p < 0,001) und in der 60-mg-Gruppe bei 2,92 (p = 0,02). Die Medikamentengruppen unterschieden sich nicht signifikant (OR 1,87; p = 0,11). Der Anteil der Betroffenen, die in den letzten 3 Wochen abstinent lebten, lag in der 80-mg-Gruppe bei 30,2 % (OR 11,87 im Vergleich zu Placebo), in der 60-mg-Gruppe bei 17,5 % (OR 5,85 im Vergleich zu Placebo) und in der Placebogruppe bei 7,0 %. Auch hier unterschieden sich die Medikamentengruppen nicht (OR 0,49; p = 0,22).

Fazit

Die Autoren konnten zeigen, dass erwachsene Patienten mit einem ADHS und einer Kokainabhängigkeit von einer Behandlung mit Amphetaminen als Retardpräparat, in Kombination mit einer Verhaltenstherapie profitieren. Dies gilt sowohl für die ADHS-Symptomatik als auch für die Reduktion des Kokaingebrauchs. Zudem zeigten sich keine deutlichen unerwünschten Wirkungen, sodass die Autoren davon ausgehen, dass die Medikation mit Amphetaminen in dieser Patientengruppe als sicher eingestuft werden kann. Dies steht im Gegensatz zu der gängigen Praxis, bei der Betroffene mit einer Substanzabhängigkeit aufgrund der Vorstellung, dass sich ihr Zustand verschlechtern könnte, weniger häufig Stimulanzien verschrieben bekommen. Diese Studie konnte nun das Gegenteil zeigen. Vor diesem Hintergrund empfehlen die Autoren eine Medikation mit Stimulanzien bei diesen Patienten zu fördern.

Dr. Bastian Willenborg, Wendisch-Rietz

Phasenprophylaktika bei bipolarer Depression: eine klare Empfehlung?

Im Grunde ist es ein alter Hut: Bei einer bipolaren Depression sollte neben einem Antidepressivum immer auch ein Phasenprophylaktikum verordnet werden. Zu diesem Ergebnis kommen auch Alexander Viktorin vom renommierten Karolinska Institut in Stockholm und seine Kollegen nach ihrer Auswertung eines schwedischen Patientenregisters. Im American Journal of Psychiatry berichten sie, dass bei etwa einem Drittel aller wegen einer bipolaren Depression behandelten Patienten diese Empfehlung nicht umgesetzt wird.

Das könnte daran liegen, dass die Evidenzbasis für diese Empfehlung bislang dünn ist. Entsprechend vorsichtig ist auch die Formulierung in der deutschen S3-Leitlinie: es sei bei einer bipolaren Depression sinnvoll, die Indikation für eine Phasenprophylaxe zu prüfen. Eine große Metaanalyse kam vor wenigen Jahren sogar zu dem Ergebnis, dass Phasenprophylaktika nicht vor medikamenteninduzierter Manie schützen. Die Aussagekraft dieser Metaanalyse ist jedoch eingeschränkt durch folgendes Problem: Menschen, die Phasenprophylaktika nehmen, haben ohnehin häufiger Manien. Das ist ja schließlich der Grund, warum diese Medikamente verordnet werden. Dieser Umstand wird auch als „confounding by indication“ bezeichnet. Er könnte dazu führen, dass die schützende Wirkung der Kombinationsbehandlung in dieser Metanalyse unterschätzt wurde.

In der jetzt vorliegenden Studie wurden daher die Daten von 3240 Patienten ausgewertet, die an einer bipolaren Störung litten und eine Behandlung mit Antidepressiva begannen. Um das eben beschriebene Problem des „confounding by indication“ zu umgehen, wurde bei dieser Studie für jeden einzelnen Patienten das Manierisiko in 2 Zeiträumen miteinander verglichen: 9 Monate vor Beginn der antidepressiven Behandlung und 9 Monate danach. Dann wurden die Ergebnisse der Patienten, welche nur Antidepressiva nahmen, mit denen verglichen, die neben Antidepressiva auch Phasenprophylaktika erhielten. Die Autoren verwendeten zu diesem Zweck Daten von verschiedenen schwedischen Nationalregistern aus denen ersichtlich ist, welche Medikamente tatsächlich an Patienten abgegeben und welche Diagnosen bei diesen Patienten gestellt werden.

Fast 35 % der bipolar depressiven Patienten nahmen nur Antidepressiva ein. In dieser Gruppe stieg das Manierisiko in den ersten 3 Monaten der Antidepressiva-Behandlung deutlich an (Hazard Ratio [HR] 2,83). Wie zu erwarten war, hatten mit Phasenprophylaktika behandelte Patienten häufiger manische Episoden. Wenn bei diesen Patienten zusätzlich ein Antidepressivum verordnet wurde, stieg das Manierisiko jedoch nicht weiter an (HR 0,79). Im weiteren Verlauf der Untersuchung sank in dieser Gruppe das Risiko sogar.

FAZIT

Die vorliegende Beobachtungsstudie zeigt deutlich, dass das Risiko einer medikamenteninduzierten Manie durch die zusätzliche Gabe eines Phasenprophylaktikums reduziert werden kann, schreibt Eduard Veta von der Universität Barcelona in einem begleitenden Kommentar. Es bleibe jedoch weiterhin unklar, ob eine antidepressive Behandlung bei einer bipolaren Depression auch wirksam ist. Dazu gäbe es zu wenige Studien. Einen guten Wirksamkeitsnachweis gäbe es hingegen für Quetiapin.

Viktorin A et al.
The Risk of Switch to Mania in Patients with Bipolar Disorder During Treatment With an Antidepressant Alone or in Combination With a Mood Stabilizer.

American Journal of Psychiatry 2014;
171: 1067-1073