PTBS: Ecstasy erleichtert Verarbeitung traumatischer Erlebnisse

Die Behandlung mit MDMA, besser bekannt als die Mode­droge der 1980er-Jahre Ecstasy, hat in einer kleinen randomisierten Doppelblindstudie die Symptome einer posttraumatischen Belastungsstörung (PTBS) gelindert. Die in Lancet Psychiatry (2018; doi: 10.1016/S2215-0366(18)30135-4) veröffentlichten Ergebnisse sollen jetzt in einer Phase-3-Studie überprüft werden, zu der die US-Arzneimittelbehörde FDA bereits ihren Segen gegeben hat. Mit einer Zulassung wird allerdings frühestens 2021 gerechnet.

Die begrenzten Erfolge, die mit Antidepressiva, Lithium oder Benzodiazepinen bei der PTBS erzielt werden, haben in den letzten Jahren bei Psychotherapeuten das Interesse an Therapieversuchen mit psychoaktiven Drogen wie Psilocybin und MDMA geweckt. Das Amphetamin MDMA soll dabei als „Entaktogen“ oder „Empathogen“ die Psycho­therapie unterstützen und den Betroffenen helfen, ihre traumatischen Erlebnisse zu verarbeiten.

Therapieversuche wurden lange Zeit durch das strikte Verbot von MDMA behindert. Angesichts der steigenden Zahlen von US-Soldaten mit PTBS – laut einer Studie ist jeder sechste betroffen – wurden einige Restriktionen aufgehoben und die MAPS-Initiative (Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies) durfte zwischen November 2010 und Februar 2016 insgesamt 26 Patienten im Rahmen einer Phase-2-Studie behandeln. Darunter waren 22 ehemalige Soldaten, drei Feuerwehrleute und ein Polizist. Alle hatten auf eine konventionelle Therapie nicht angesprochen.

Die Studie fand in einem Behandlungszentrum in South Carolina statt. Da einige Teilnehmer in der Vergangenheit bereits Erfahrungen mit Ecstasy gemacht hatten und die Wirkung der Droge allgemein bekannt ist, war kein placebokontrolliertes Studien­design möglich. Die Teilnehmer wurden deshalb mit 3 unterschiedlichen Dosierungen behandelt, wobei 30 mg als aktive Kontrolle eingestuft wurde, während eine Wirkung vor allem unter den Dosierungen von 75 mg und 125 mg erwartet wurde.

Alle Teilnehmer hatten im Vorfeld der Studie an 3 Therapiesitzungen teilgenommen, um eine therapeutische Allianz aufzubauen. Sie nahmen die Droge dann zu Beginn einer vierten Sitzung ein. Über insgesamt 8 Stunden wurden sie von einem Duo aus einem männlichen und weiblichen Therapeuten begleitet, die in nicht direktiver Weise mit den Patienten über die traumatischen Erfahrungen sprachen mit dem Ziel, diese in einen Bereich des Gedächtnisses zu verschieben, die nicht mit den körperlichen Reaktionen verbunden sind, die bei Patienten mit PTBS zu Schreckerlebnissen und Schlafstörungen führen.

Die Patienten verbrachten die Nacht nach den Therapiesitzungen im Behandlungs­zentrum. Die Therapeuten hielten danach zunächst über eine Woche täglich Kotakt mit den Betroffenen und in 3 späteren Therapiesitzungen wurde über die Erfahrungen während der MDMA-Sitzungen gesprochen. Jeder Patient erhielt 2 MDMA-unterstützte Therapien. Jede Behandlung bestand aus 18 Stunden einer nicht-MDMA-unterstützten plus 16 bis 24 Stunden einer MDMA-unterstützten Psychotherapie.

Die Wirkung der Therapie wurde einen Monaten nach der zweiten Sitzung mit der vierten Version der „Clinician-Administered PTSD Scale“ (CAPS-IV) beurteilt. Es handelt sich um ein semistrukturiertes Interview, das von einem unabhängigen Untersucher durchgeführt wurde, der nicht wusste, welche Behandlung die Patienten erhalten hatten. CAPS, der inzwischen in der fünften Version existiert, ist ein international eingesetztes Instrument zur Diagnose der PTBS.

Wie ein Team um Allison Feduccia von der MAPS Public Benefit Corporation in Santa Cruz/Kalifornien jetzt mitteilt, kam es unter der 75 mg MDMA-Dosis zu einem Rückgang des CAPS-IV-Score von 82,4 auf 24,1 Punkte. 6 von 7 Patienten (86 %) dieser Gruppe erfüllten nicht mehr die Kriterien der PTBS (über 50 Punkte im CAPS-IV). Unter der höheren Dosis von 125 mg MDMA kam es zu einem Rückgang von 89,7 auf 45,3 Punkte. In dieser Gruppe waren 7 von 12 Patienten (58 %) nicht mehr an einer PTBS erkrankt. In der Kontrollgruppe kam es zu einer Verbesserung von 87,4 auf 76,0 Punkte. 2 von 7 Patienten (29 %) hatten ihre PTBS überwunden.

Die bessere Wirkung unter der niedrigeren der beiden therapeutischen Dosierungen führt Feduccia auf die bessere Fähigkeit der Patienten zurück, sich auf das Gespräch mit den Therapeuten zu konzentrieren. Angesichts der kleinen Teilnehmerzahl kann jedoch auch ein Zufall nicht ausgeschlossen werden.

Inzwischen haben auch die Teilnehmer der Kontrollgruppe 2 MDMA-unterstützte Therapiesitzungen erhalten. Bei allen Patienten war der Erfolg der Therapie auch bei einer abschließenden Untersuchung nach 12 Monaten noch nachweisbar.

Feduccia beschreibt die Verträglichkeit als gut. Es kam zwar unter allen Dosierungen zu Nebenwirkungen wie Angstzustände, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Muskel­verspannungen und Schlaflosigkeit. Ersthafte Komplikationen traten jedoch nicht auf (1 Patient in der Kontrollgruppe wurde vorübergehend stationär behandelt, nachdem er Suizidgedanken geäußert hatte).

Die FDA hat inzwischen einer Phase-3-Studie zugestimmt, mit der im Sommer 2018 begonnen werden soll. Die Studie soll an Zentren in den USA, Kanada und Israel durchgeführt werden. Über einen Zeitraum von 12 Wochen sollen die Patienten zunächst an 12 vorbereitenden Sitzungen teilnehmen. Anschließend folgen 3 Sitzungen, zu deren Beginn die Patienten MDMA oder Placebo erhalten. Der primäre Endpunkt ist CAPS in der aktuellen fünften Version.

Die FDA unterstützt die klinische Entwicklung von MDMA seit August letzten Jahres durch die Einstufung als „Breakthrough Therapy Designation“. Bei einem erfolgreichen Abschluss der Studie, deren Kosten auf etwa 27 Millionen US-Dollar geschätzt und aus Spenden generiert werden, erhält die MAPS-Initiative das Recht einer exklusiven Vermarktung der Substanz, die die Firma Merck im ersten Weltkrieg entwickelt hat. Die MAPS-Initiative hat Kontakt mit der Europäischen Arzneimittel-Agentur EMA aufgenommen, um über die Bedingungen für eine Zulassung zu reden, die Beobachter nicht vor dem Jahr 2021 erwarten.

Depressionen: Ketamin als Nasenspray beseitigt rasch Suizidgedanken

Eine zweimal wöchentliche intranasale Behandlung mit Esketamin, dem linksdrehenden Enantiomer von Ketamin, hat in einer Phase-2-Studiedie Depressionen von Patienten mit akuter Suizidgefährdung innerhalb weniger Stunden gelindert. Die Behandlung könnte laut der Publikation im American Journal of Psychiatry (Online) die Zeit bis zum Einsetzen der Wirkung konventioneller Antidepressiva überbrücken.

Das Narkosemittel Ketamin, das durch Blockade von NMDA-Rezeptoren eine dissoziative Anästhesie erzeugt und wegen eines tranceartigen Zustands zunehmend als Freizeitdroge missbraucht wird, ist seit einigen Jahren als Akutmedikament zur Behandlung von Major-Depressionen in der Diskussion. Nach einer intravenösen Anwendung kommt es innerhalb kurzer Zeit zu einer Aufhellung des Gemüts. Depressivität und Suizidgedanken scheinen wie weggeflogen.

Da die intravenöse Anwendung in der ambulanten Therapie eine Hürde ist, lässt der Hersteller Jansen derzeit eine intranasale Applikation von Esketamin, dem linksdrehenden Enantiomer von Ketamin, prüfen. (Die Möglichkeit, das nicht mehr patentgeschützte Mittel in einer neuen Applikationsform exklusiv zu vermarkten, mag ebenfalls eine Rolle spielen).

An einer Phase-2-Studie nahmen an 11 US-Zentren 68 Patienten teil, die unter schweren Depressionen litten (MADRS 22 oder höher) und die wegen suizidaler Gedanken stationär behandelt wurden. Zusätzlich zur üblichen stationären Therapie erhielten sie zweimal pro Woche Esketamin (84 mg) oder Placebo als Nasenspray. Die Behandlungsdauer betrug 4 Wochen. Primärer Endpunkt war die akute Veränderung des MADRS-Scores in den ersten 4 Stunden nach der Applikation.

Wie Carla Canuso vom Forschungslabor des Herstellers in Titusville, New Jersey, und Mitarbeiter berichten, war bereits nach der ersten Untersuchung nach 4 Stunden eine deutliche Abschwächung der Depression erkennbar, die auch bei einer weiteren Untersuchung nach 24 Stunden noch anhielt. Dieser schnelle Wirkungseintritt ist ein Vorteil von Ketamin gegenüber konventionellen Antidepressiva, die die Symptome erst nach mehreren Wochen lindern, was die Patienten in der Zwischenzeit dem Risiko einer erhöhten Suizidalität aussetzt und häufig eine stationäre Behandlung erforderlich erscheinen lässt.

Alle Patienten der Studie wurden mit konventionellen Antidepressiva behandelt, was erklären mag, warum bei den Abschlussuntersuchungen am Tage 25 keine signifikanten Unterschiede zwischen der Esketamin- und der Placebogruppe mehr bestanden.

Für die American Psychiatric Association könnte Esketamin künftig zur Überbrückung eingesetzt werden, bis die konventionellen Antidepressiva wirken, was erfahrungs­gemäß nach 4 bis 6 Wochen der Fall ist. Die Patienten könnten dann frühzeitig aus der Klinik entlassen werden.

Der Hersteller lässt das Esketamin-Nasenspray derzeit in mehreren Phase-3-Studien prüfen. Der Schwerpunkt der aktuellen Phase-2-Studie war die Sicherheit von Esketamin. Ernsthafte Probleme wurden nicht beobachtet. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit, Schwindel, Dissoziation, Geschmacksstörungen und Kopfschmerzen.

Ob das Mittel nach dem Anschluss der Phase-3-Studien zugelassen wird, lässt sich nicht vorhersehen. Neben Effektivität und Sicherheit dürfte auch das Missbrauchs­potenzial eine Rolle spielen. Wie Robert Freedman vom Anschutz Medical Campus in Denver im Editorial berichtet, erhalten US-Psychiater bereits Besuch von Personen, die depressive Symptome vorgeben, um sich Ketaminbehandlungen zu erschleichen.

Durch Diebstahl bei Veterinärmedizinern gelangt regelmäßig Ketamin in den illegalen Handel. Dass eine freizügige Verordnung von Arzneimitteln mit Missbrauchspotenzial schnell zu gesellschaftsrelevanten Problemen führen, zeigen laut Freedman die Erfahrungen mit Oxycodon, das als weniger gefährliche Alternative zu älteren Opiaten entwickelt wurde, dann aber zum Auslöser einer epidemischen Drogensucht mit zahllosen Todesfällen war.

Valproat: Fetale Exposition führt zu schlechteren Schulnoten

In Wales erreichten Kinder, deren Mütter während der Schwanger­schaft mit Valproat behandelt worden waren, bei landesweiten Leistungstests in der Grundschule signifikant schlechtere Ergebnisse, wie eine Untersuchung im Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry (2018; doi: 10.1136/jnnp-2017-317515) ergab.

Das seit den 1960er-Jahren verwendete Valproat gehört nach Ansicht vieler Epileptologen noch immer zu den stärksten Medikamenten zur Vorbeugung epileptischer Anfälle. Das Mittel ist jedoch teratogen und sollte deshalb nach Möglichkeit nicht an Schwangere verordnet werden.

Die negativen Auswirkungen von Valproat, die vor allem die Entwicklung des Gehirns betreffen, sind durch zahlreiche Studien belegt, in denen die als Fetus exponierten Kinder beispielsweise einen (in einer Studie um 9 Punkte) niedrigeren IQ-Wert aufwiesen. Was dies für die schulische Leistung bedeutet, war jedoch unklar.

Aarron Lacey von der Universität Swansea und Mitarbeiter haben hierzu die Daten der  „Key Stage 1“-Untersuchungen ausgewertet, an der alle Kinder in Wales (wie in ganz Großbritannien) im Alter von 7 Jahren teilnehmen. In der Datenbank SAIL („Secure Anonymous Information Linkage“) konnte Lacey 440 Kinder identifizieren, deren Mütter an einer Epilepsie litten. In der Datenbank war auch gespeichert, ob und wenn ja mit welchem Mittel die Mütter während der Schwangerschaft behandelt worden waren.

Von den 440 Kindern waren 115 während der Schwangerschaft mit Valproat exponiert worden. Diese Kinder erreichten zu 12,7 % seltener die Mindestergebnisse im Gesamttest als der Durchschnitt der walisischen Erstklässler. In Mathematik fielen sie zu 12,1 % häufiger durch, im Sprachtest verfehlten sie das Ziel zu 10,4 % häufiger und in Sachkunde zu 12,2 % häufiger.

Die Kinder waren bei 2 der 3 Tests und im Gesamtergebnis auch signifikant häufiger durchgefallen als Kinder, deren Mütter an Epilepsie litten aber in der Schwangerschaft keine Antiepileptika eingenommen hatten. Lacey wertet des als Argument dafür, dass tatsächlich die Medikation und nicht die Erkrankung für die schlechteren Startchancen der Kinder verantwortlich waren.

Die Studie hat auch die Auswirkungen von Lamotrigin und Carbamazepin untersucht. Für beide Wirkstoffe wurde kein sicherer negativer Einfluss auf die schulischen Leistungen gefunden. Es waren jedoch nur wenige Frauen mit Lamotrigin behandelt worden, sodass nach Einschätzung von Lacey hier keine sichere Aussage möglich ist. Zu Carbamazepin waren in anderen Studien Hinweise auf negative Auswirkungen auf die kognitiven Leistungen gefunden worden. Es gebe jedoch auch Untersuchungen, in denen die Behandlung der Mütter in der Schwangerschaft den Kindern nicht geschadet habe.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat dieser Tage noch einmal bekräftigt, dass Frauen im gebärfähigen Alter nur dann mit Valproat behandelt werden sollten, wenn eine sichere Schwangerschaftsverhütung sichergestellt ist. In anderen Indika­tionen als der Prophylaxe von epileptischen Anfällen sollte Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter gar nicht mehr eingesetzt werden. Betroffen sind die Indikationen bipolare Störungen und die Anfallsprophylaxe von Migräne, in denen Valproat gelegentlich eingesetzt wird.

Psychotherapeuten votieren gegen Möglichkeit, Psychopharmaka zu verordnen

Die Delegierten des Bundesverbands der Vertragspsychotherapeuten (bvvp) haben sich in Fulda mit absoluter Mehrheit gegen die Möglichkeit zur Verordnung von Psychopharmaka ausgesprochen.

„Wir haben etwas Anderes gelernt und wollen auch weiterhin ausschließlich psychotherapeutische Methoden zur Heilung und Linderung von psychischen Störungen anwenden“, stellte der erste Vorsitzende des bvvp, Benedikt Waldherr, auf Nachfrage des Deutschen Ärzteblatts klar. Gerade als Verband, der ärztliche und Psychologische Psychotherapeuten gemeinsam vertritt, sei die Meinung zur Psychopharmakaverordnung sehr eindeutig gewesen.

Hintergrund ist ein Gesetzentwurf

Notwendig geworden war eine Positionierung, weil das Bun­des­ge­sund­heits­mi­nis­ter­ium (BMG) in seinem Arbeitsentwurf für ein Gesetz zur Reform der Psychotherapeuten­ausbildung vom 25. Juli 2017 unter anderem einen Modellstudiengang Psycho­pharmakologie vorgesehen hat. Die Ärzteschaft und insbesondere die Bundesärzte­kammer (BÄK) lehnen dies eindeutig ab.

„Die Verordnung von Arzneimitteln soll weiterhin allein den Ärzten vorbehalten sein“, forderte beispielsweise Ulrich Clever, Vorsitzender der Arbeitsgemeinschaft „Ärztliche Psychotherapie“ der BÄK, bei einem Symposium zur ärztlichen Psychotherapie im vergangenen Dezember in Berlin.

Die Bundes­psycho­therapeuten­kammer hat sich zu den vorgesehenen Modell­studien­gängen Psychopharmakologie noch nicht eindeutig positioniert. Erwartet wird eine Entscheidung auf dem kommenden Deutschen Psychotherapeutentag an 20. und 21. April in Bremen.

Die Delegierten in Fulda erkennen den Stellenwert der Behandlung psychischer Störungen mit Medikamenten bei einer entsprechenden Indikation an. Sie sehen aber ihre Verordnung nur zum Aufgabenfeld der Ärzte gehörig.

„Wir müssen natürlich wissen, wie Psychopharmaka funktionieren, das ist sehr wichtig. Aber ich muss sie nicht verordnen können, sondern kann das den Ärzten überlassen“, betonte der Psychologische Psychotherapeut Waldherr. Er arbeite in seiner Praxis im bayerischen Landshut „sehr gut mit Psychiatern vor Ort zusammen“ und schicke Patienten auch dorthin, wenn er die zusätzliche medikamentöse Behandlung für notwendig erachte. Umgekehrt würden die Psychiater Patienten auch an ihn zur Psychotherapie schicken.

Der bvvp hat bundesweit 4.900 Mitglieder. Dem Berufsverband gehören ärztliche und Psychologische Psychotherapeuten sowie Kinder- und Jugendlichenpsychotherapeuten mit allen anerkannten Richtlinienverfahren an.

Serotonin-Syn­drom: Geringes Risiko bei gleichzeitiger Einnahme von Triptanen und Antidepressiva

Patienten, die Antidepressiva und Triptane gegen Migräne parallel einnehmen, sollen doch kein erhöhtes Risiko für ein Serotonin-Syndrom haben. Zu diesem Schluss kommt eine Analyse von Patientendaten aus den Jahren 2001 bis 2014 im Großraum Boston und Massachusetts. Die Autoren von der University of Florida College of Medicine fordern die Food and Drug Administration (FDA) der USA daher auf, ihre Warnung aus dem Jahr 2006 zu überprüfen. Die Ergebnisse der Beobachtungs­studie wurden in Jama Neurology publiziert (2018; doi: 10.1001/jamaneurol.2017.5144).

Die Forscher um Yulia Orlova haben die Daten von fast 20.000 Patienten ausgewertet, die Triptane zusammen mit Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) oder Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) einnahmen. Einen Verdacht auf ein Serotonin-Syndrom gab es bei 17 Patienten, eine definitive Diagnose erhielten 2 Patienten. Die Inzidenz des Serotonin-Syndroms lag bei 0 bis 4 Fällen pro 10.000 Personenjahren. Das Risiko eines Serotonin-Syndroms unter Co-Medikation halten die Forscher daher für gering.

Zu Bedenken ist, dass die Qualität der medizinischen Dokumentation variieren kann. Es sei zudem möglich, dass Kliniker, die das Serotonin-Syndrom nicht erkannt haben, andere diagnostische Codes verwendet haben könnten.

2006 warnte die FDA vor erhöhtem Risiko

Im Jahr 2006 hatte die FDA eine Warnung herausgegeben, um auf ein möglicherweise erhöhtes Risiko eines Serotonin-Syndroms unter Medikation von Triptanen und den Antidepressiva SNRI oder/und SSRI aufmerksam zu machen. Ärzte wurden aufge­fordert, betroffene Patienten darüber zu informieren.

Lebensgefährliches „Serotonin-Syndrom“ durch Migränemedikamente

Washington – Eine Monotherapie der Migräne mit Triptanen kann zu einer lebensgefährlichen Überflutung des Körpers mit dem Neurotransmitter Serotonin führen, die als „Serotonin-Syndrom“ bezeichnet wird. Davor warnen US-Forscher in einem Leserbrief im New England Journal of Medicine (2008; 358: 2185-2186).Triptane wirken als Agonisten am Rezeptor für den Neurotransmitter Serotonin. Dessen

Aber auch nach dieser Warnung sank die Verschreibung von Triptanen in Kombination mit Antidepressiva in der Analysegruppe nicht. Die Zahl der Migränepatienten, die gleichzeitig SNRI oder SSRI einnahmen, blieb stabil zwischen 21 und 29 %.

Beim Serotonin-Syndrom kann es zu einer schnellen Herzfrequenz kommen, instabilem Blutdruck, Erbrechen, Fieber, Muskelzuckungen oder Durchfall. Der Zustand kann auch tödlich sein. Verursacht werden diese Symptome durch einen erhöhten Serotonin­spiegel, der zu einer verstärkten zentralen und peripheren synaptischen Serotonin­wirkung führt. Als Auslöser gelten Medikamente, aber auch Rauschmittel wie Kokain, LSD und Psilocybin oder Nahrungsmittelergänzungen wie Tryptophan und S-Adenosylmethionin.

Antidepressiva wirken ohne Ausnahme besser als Placebo

Antidepressiva wirken in der Behandlung schwerer Depressionen signifikant besser als ein Placebo und sind ähnlich gut verträglich. Zu diesem Ergebnis kommt eine Metaanalyse im Lancet von 522 doppelblinden, randomisierten kontrollierten Studien mit 116.477 Teilnehmern (2018; doi: 10.1016/S0140-6736(17)32802-7). Die Studie enthält mit etwa der Hälfte der analysierten Studien die größte Anzahl bisher unveröffentlichter Daten, die jetzt online frei zugänglich gemacht wurden.

Alle 21 untersuchten Antidepressiva wirkten in einer 8-wöchigen Akutbehandlung signifikant besser als Placebo, wobei die Überlegenheit leicht bis moderat ausfiel. Die Mehrzahl der Patienten hatte eine mittelschwere bis schwere Depression (Patienten, die Antidepressiva erhielten: n = 87.052, Placebo: n = 29.425). Welches Medikament langfristig besser wirkt, untersuchten die Autoren der Studie nicht. Ebenso wenig gibt die Metaanalyse Antworten darauf, welche Antidepressiva alternativ zum Einsatz kommen könnten, wenn das zuerst ausgewählte Medikament keine Wirkung zeigt.

Wie schon frühere Studien nahelegten, zeigte eines der ältesten Antidepressiva Amitriptylin die stärkste Wirksamkeit. „Neuentwicklungen sind also nicht automatisch die besseren Medikamente. Allerdings ist Amitriptylin auch deutlich schlechter verträglich als neuere Substanzen – es wurden in der Verträglichkeit bei den Neuentwicklungen Fortschritte erzielt“, sagt Klaus Lieb, Direktor der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Universitätsmedizin Mainz.

Wirksamkeitsvergleich der 21 Antidepressiva

Darüber hinaus kamen die Autoren zu dem Schluss, dass neben Amitriptylin auch Agomelatin, Escitalopram, Mirtazapin, Paroxetin, Venlafaxin und Vortioxetin wirksamer waren als Fluoxetin, Fluvoxamin, Reboxetin und Trazodon.

Antidepressiva unterschieden sich zudem hinsichtlich der Akzeptanz, wobei Agomelatin, Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Sertralin und Vortioxetin am besten von den Patienten toleriert wurden und Amitriptylin, Clomipramin, Duloxetin, Fluvoxamin, Reboxetin, Trazodon und Venlafaxin am wenigsten gut toleriert wurden.

Das ist eine ziemliche Verzerrung – ich würde nie empfehlen, mit Agomelatin eine Behandlung einer schweren Depression zu starten.Klaus Lieb, Universitätsmedizin Mainz

Für Lieb macht es keinen Sinn, generell ein Medikament als das beste oder das schlechteste zu benennen: „Die Auswahl eines Medikaments sollte individuell nach dessen Verhältnis von Wirksamkeit und Verträglichkeit erfolgen.“ Von der Einschätzung, wie sie im Kommentar zu der Studie gegeben wird, würde er daher abraten. Ein Beispiel sei das in dem Kommentar genannte Agomelatin: „Es ist im Vergleich zu anderen Antidepressiva nur schwach wirksam, erreicht aber aufgrund seiner in der Kurzzeitbehandlung sehr guten Verträglichkeit einen Spitzenplatz. Das ist eine ziemliche Verzerrung – ich würde nie empfehlen, mit Agomelatin eine Behandlung einer schweren Depression zu starten.“

Mögliche Fehlerquellen

Um sicherzustellen, dass die in der Metaanalyse enthaltenen Studien vergleichbar waren, schlossen die Autoren Patienten mit bipolarer Depression, Symptomen von Psychosen oder behandlungsresistenten Depressionen aus. Die Autoren weisen auch darauf hin, dass Antidepressiva zwar wirksame Medikamente seien, aber dennoch etwa ein Drittel der Patienten mit Depressionen nicht reagieren würde. Die Wirksamkeits­differenzen, die von klein bis moderat reichten, hätten noch Verbesserungspotenzial.

Zu den 522 Studien, die die Metaanalyse berücksichtigt, muss angemerkt werden, dass 409 (78 %) von Pharmaunternehmen finanziert wurden. Die Autoren stufen 46 (9 %) Studien mit einem hohen Verzerrungspotenzial ein, 380 (78%) als mäßig und 96 (18 %) als niedrig. Sie weisen zudem darauf hin, dass sie keinen Zugriff auf Daten auf Einzel­ebene hatten und daher nur Gruppenunterschiede analysieren konnten. Zum Beispiel konnten sie nicht die Wirksamkeit oder Akzeptanz von Antidepressiva in Anhängigkeit des Alters, Geschlechts, der Schwere der Symptome oder Krankheitsdauer auswerten.

Die Ergebnisse dieser Studie stehen im Gegensatz zu einer ähnlichen Analyse bei Kindern und Jugendlichen, die Fluoxetin als das einzige Antidepressivum identifizierte, das depressive Symptome lindern konnte (Lancet 2016). Zu einem ähnlichen Ergebnis kommt eine Studie in JAMA Psychiatry 2017: Antidepressiva würden bei Kindern und Jugendlichen zwar signifikant, aber nur geringfügig besser wirken. Der Unterschied könne laut der Autoren darin liegen, dass Depressionen bei jungen Menschen auf unterschiedliche Mechanismen oder Ursachen zurückzuführen sind.

Wie Ketamin die Depressionen zügelt

Das Anästhetikum Ketamin, das nach einmaliger Injektion Major-Depressionen über längere Zeit lindert, erzielt seine Wirkung einer Studie in Nature(2018; doi: 10.1038/nature25509) zufolge in den lateralen Habenulae, zwei bisher von Neurophysiologen wenig beachteten Kernzentren in der Nähe der Zirbeldrüse. Eine weitere Studie in Nature (2018; doi: 10.1038/nature25752) zeigt, dass die Astrozyten dort ebenfalls die Entwicklung einer Depression beeinflussen.

Die Entdeckung, dass Ketamin nach einmaliger Gabe schwere Depressionen in weniger als einer Stunde durchbrechen kann, gehört zu den wichtigsten Entdeckungen im Bereich der Psychiatrie der letzten Jahrzehnte. Erstaunlich ist, dass die Wirkung häufig über Wochen anhält, obwohl Ketamin bei einer Halbwertzeit von etwa drei Stunden schon bald aus dem Körper eliminiert wird.

Diese „Hit and go“-Wirkung wird heute mit der Hemmung der NMDA-Rezeptoren in Verbindung gebracht. Es handelt sich um Membrankanäle, die unter anderem in den lateralen Habenulae vorkommen. Die physiologische Funktion der Habenulae, übersetzt die „Zügel“ der Zirbeldrüse (Epiphyse), war lange unklar. Inzwischen werden sie mit der Pathogenese der Depression in Verbindung gebracht und zwar in dem Sinn, dass plötzliche Entladungen („bursts“) von Nervenzellen die Belohnungszentren des Gehirns hemmen, was eine depressive Gemütslage erklären könnte.

Ein Team um Hailan Hu von der Zhejiang Universität in Hangzhou (bei Shanghai) kann jetzt an Ratten zeigen, dass die „bursts“ auf eine Aktivierung von NMDA-Rezeptoren in den lateralen Habenulae zurückzuführen sind. Die Injektion von Ketamin war in der Lage, die „bursts“ zu verhindern, was bei den Tieren zur einer Abschwächung der Depressionen führte.

Der Ausfall der „bursts“ könnte erklären, warum Ketamin eine rasche Wirkung erzielt (während bei den Serotonin-Wiederaufnahmehemmern und anderen Antidepressiva Wochen vergehen können, bevor eine Wirkung erkennbar ist). Warum die Wirkung nach einer einmaligen Infusion von Ketamin über Wochen anhalten kann, bleibt jedoch weiterhin unklar.

Die Experimente der chinesischen Forscher zeigen, dass neben NMDA-Rezeptoren auch der spannungsabhängige T-Typ-Kalziumkanal (T-VSCC) für die Auslösung der „bursts“ benötigt wird. Der T-VSCC-Antagonist Ethosuximid hat bei den Ratten eine antidepressive Wirkung erzielt. Ob das Mittel, das zur Behandlung von Absencen und kleiner epileptischer Anfälle zugelassen ist, auch bei Patienten mit Depressionen eingesetzt werden kann, ist nicht bekannt. Bei den Ratten war auch der T-VSCC-Antagonist Mibefradil wirksam, der als Antihypertonikum 1998 wegen potenziell gefährlicher Arzneimittel-Wechselwirkungen vom Markt genommen wurde.

Auch die Astrozyten, die in den lateralen Habenulae zum Stütz- und Nährgewebe gehören, beeinflussen die „bursts“. Eine Analyse der Genexpression ergab, dass diese Zellen bei Patienten mit Depressionen vermehrt den Kaliumkanal Kir4.1 bilden. Diese Kanäle nehmen die Kaliumionen auf, die während der „bursts“ von den Nervenzellen freigesetzt werden. Ein pharmakologischer Ansatz ist hier nicht zu erkennen, da er die Aufnahme von Kalium in die Astrozyten verstärken müsste, was schwieriger zu realisieren ist als die Blockade eines Rezeptors oder Ionenkanals.

Antidepressiva: Genetische Enzymvariationen beeinflussen Wirkung von Escitalopram

Eine Analyse der Gene könnte die medikamentöse Therapie von Depressionen verbessern. Denn die Serumkonzentration des häufig verschriebenen Serotonin-Wiederaufnahmehemmers (SSRI) Escitalopram veränderte sich deutlich in Abhängig einer genetischen Variation des Gens CYP2C19. Das zeigt eine retrospektive Datenerhebung von 4.228 Escitalopram-Konzentrationsmessungen, die im The American Journal of Psychiatry publiziert wurde (2018; doi: 10.1176/appi.ajp.2017.17050550).

Nicht alle Patienten mit Depressionen vertragen Escitalopram, das S-Enantiomer von Citalopram. Bei einigen muss das Medikament wieder abgesetzt werden. Ein entschei­dender Biomarker dafür könnte der Genotyp des Enzyms CYP2C19 sein, das für die Verstoffwechselung von Escitalopram zuständig ist.

Unter den gut 2.000 Studienteilnehmern war die Serumskonzentrationen von Escitalopram bei etwa einem Drittel 10 bis 30 Stunden nach Medikamenteneinnahme nicht optimal. Dabei zeigte sich, dass einige Genvarianten, die eine höhere Enzym­aktivität zur Folge hat, in zu niedrigen SSRI-Leveln resultierten (10 bis 20 Prozent). Andere CYP2C19-Varianten mit reduzierter Enzymaktivität hatte bis zu 3,3-fach erhöhte SSRI-Level zur Folge. Beide Szenarien könnten einer erfolgreichen Depressionstherapie im Weg stehen.

Etwa 30 Prozent der Patienten mit Genvarianten, die zu hohe oder zu niedrige SSRI-Level bedingten, hatten bereits von Escitalopram zu einem anderen Medikament gewechselt innerhalb des vergangenen Jahres. In der Patientengruppe mit der normalen Genvariante waren hingegen nur 10 bis 12 Prozent Wechselkandidaten.

Die Forscher um Magnus Ingelman-Sundberg vom Karolinska Institutet und Espen Molden vom Farmasøytisk institutt in Oslo sind daher der Ansicht, dass der CYP2C19-Genotyp einen entscheidenden Hinweis für eine optimierte Therapie geben könnte – nicht nur für Escitalopram. Denn das Enzym CYP2C19 ist auch in den Metabolismus anderer SSRI involviert.

Antidepressiva: Placebos wirken bei Depressionen besser als bei Angsstörungen

Im Vergleich zu Placebo wirken Antidepressiva bei Kindern und Jugendlichen zwar signifikant, aber dennoch nur geringfügig besser. Der Unterschied schwankt dabei je nach Art der psychischen Störung. Zu diesem Ergebnis kommt eine Meta-Analyse der Daten von mehr als 6.500 Patienten im Alter von bis zu 18 Jahren, die Forscher der Universität Basel und der Harvard Medical School in JAMA Psychiatry veröffentlicht haben (2017; doi: 10.1001/jamapsychiatry.2017.2432).

Effektgröße (g) für Antidepressiva

  • Ist der statistische Wert g zwischen 0,2 und 0,5 = kleiner Effekt.
  • Liegt g zwischen 0,5 und 0,8 = mittlerer Effekt.
  • Ist der Wert für g größer als 0,8 = starker Effekt.

SSRI/SNRI versus Placebo

  • für alle untersuchten psychischen Krankheitbilder: g = 0,32
  • für Angststörungen: g = 0,56
  • für Depressionen: g = 0,20
  • für Zwangsstörung: g = 0,39

In der Meta-Analyse wurden 17 Studien zu Depressionen, zehn zu Angststö­rungen, acht zu Zwangsstörungen und eine zu posttraumatischer Belastungs­störung verglichen. Der Placeboeffekt von Antidepressiva, wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) könnte vor allem bei Depressionen eine wesentliche Rolle spielen. Denn in Medikamentenstudien wirkten Placebos bei depressiven Patienten stärker als bei solchen mit einer Angststörung. Umge­kehrt hatten Antidepressiva bei Angst­störungen eine größere spezifische Wirkung als bei depressiven Störungen. Die statistischen Wirkunterschiede berechneten die Forscher dabei mit der Effektgröße (Hedge, g; siehe Kasten).

Die Studie ergab außerdem, dass Patienten, die mit Antidepressiva behandelt wurden, mehr Nebenwirkungen beklagten, als solche, die ein Placebo erhielten. Die Neben­wirkungen reichten von leichten Symptomen wie Kopfschmerzen bis hin zu suizidalen Handlungen. Daher sei es wichtig, das Verhältnis zwischen klinischem Nutzen und möglichen Nebenwirkungen im Gespräch mit dem behandelnden Arzt individuell abzuklären, sagt Erstautorin Cosima Locher. Die Autoren sehen aber auch Potenzial, die Faktoren, die bei Depressionen zum Placeboeffekt beitragen, gezielt zu nutzen.

Antidepressiva: Einnahme in der Schwangerschaft könnte psychische Erkrankungen der Kinder fördern

Die Kinder von Frauen, die während der Schwangerschaft Antidepressiva einnahmen, erkranken möglicherweise häufiger als andere an psychiatrischen Erkrankungen. Dies kam in einer bevölkerungsbasierten Studie aus Dänemark im im britischen Ärzteblatt (BMJ 2017; 358: j3668) heraus.

Der Einsatz von Antidepressiva während der Schwangerschaft hat in den letzten Jahren zugenommen. Dabei handelt es sich nicht nur um Frauen, die bereits vor der Schwangerschaft unter einer Major-Depression litten. Auch depressive Verstimmungen während der Schwangerschaft gehören zu den Indikationen. Am häufigsten werden Wirkstoffe aus der Gruppe der selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) eingesetzt. Diese gehören zwar zu den am besten getesteten Medikamenten. An klinischen Studien nahmen jedoch in der Regel keine Schwangeren teil.

Da SSRI die Plazentaschranke überwinden und in ein für die Entwicklung möglicherweise wichtiges Transmittersystem eingreifen, besteht grundsätzlich die Gefahr, dass der Einsatz dem Embryo oder dem Fötus schaden kann. Mangels Daten aus klinischen Studien ist die Forschung auf epidemiologische Untersuchungen (neben tierexperimentellen Studien) angewiesen, um Hinweise für mögliche Schäden zu finden.

Diese Studien werden häufig in skandinavischen Ländern durchgeführt, da es dort möglich ist, die Verordnung von Medikamenten (hier von SSRI und anderen Antidepressiva vor und während Schwangerschaft) mit Auswirkungen auf die Gesundheit der Kinder (hier: Behandlungen wegen psychiatrischer Erkrankungen) in Beziehung zu setzen.

Xiaoqin Liu von der Universität Aarhus und Mitarbeiter sind in der Studie dem Schicksal von 905.383 Kindern nachgegangen, die zwischen 1998 und 2012 in Dänemark nach einer Einzelschwangerschaft geboren wurden. 32.400 sind seither wegen einer psychiatrischen Erkrankung entweder stationär oder ambulant in ärztlicher Behandlung gewesen.

Die Untersuchung ergab, dass die Mütter dieser Kinder häufiger als die Mütter von psychisch gesunden Kindern Antidepressiva eingenommen hatten. Die bereinigte kumulative 15-Jahres-Inzidenz von psychiatrischen Erkrankungen betrug 8,0 Prozent (95-Prozent-Konfidenzintervall 7,9 bis 8,1 Prozent), wenn die Mütter niemals Antidepressiva eingenommen hatten. Sie stieg auf 11,5 Prozent (10,3-12,9 Prozent), wenn die Mütter die Mittel zu Beginn der Schwangerschaft abgesetzt hatten (was erfahrungsgemäß wegen der zumeist ungeplanten Empfängnis eine Exposition in der Frühschwangerschaft nicht verhindert).

Wenn die Mütter die Behandlung während der Schwangerschaft fortgesetzt hatten, stieg die kumulative 15-Jahres-Inzidenz auf 13,6 (11,3-16,3 Prozent) und wenn die Mütter die Behandlung erst während der Schwangerschaft begonnen hatten, erkrankten später 14,5 Prozent (10,5-19,8 Prozent) der Kinder.

Liu und Mitarbeiter ermitteln für die Kinder von Frauen mit fortgesetzter Therapie eine Hazard Ratio von 1,27 (1,17-1,38) auf eine psychiatrische Erkrankung.

Der grösste Einfluss wurde bei Gemütsstörungen gefunden (Hazard-Ratio 2,8; 1,6-4,8). Aber auch stressbedingte/somatoforme/neurotische Störungen (2,40; 2,08-2,76), Autismus-Spektrum-Störungen (Hazard Ratio 1,82; 1,54-2,15) oder Verhaltensauffälligkeiten/emotionale Störungen (Hazard Ratio 1,49; 1,35-1,65) waren bei Kindern von Müttern mit kontinuierlicher Einnahme von Antidepressiva häufiger.

Liu berichtet, das 0,5 Prozent aller psychiatrischen Störungen bei Kindern verhindert werden könnten, wenn die Mütter in der Schwangerschaft keine Antidepressiva einnehmen würden. Diese Aussage setzt allerdings voraus, dass die Assoziation kausal ist, was sich in Beobachtungsstudien nur schwer beweisen lässt. So bleibt offen, ob nicht die Erkrankung selbst einen Teil der Schäden erklärt. Mütter mit Depressionen könnten, auch wenn sie behandelt werden, weniger gut für ihre Kinder sorgen als psychisch gesunde Mütter. Um andere familiäre Einflüsse auszuschließen, hat Liu auch die Behandlung von Väter mit den Erkrankungen der Kinder in Beziehung gesetzt. Die Assoziationen waren hier sehr viel schwächer und in der Regel statistisch nicht signifikant.

Selbst wenn die Assoziationen kausal wären, bliebe das Risiko für die Kinder der einzelnen Frauen überschaubar, wie Hedvig Nordeng von der Universität Oslo im Editorial schreibt. Ein Anstieg des Erkrankungsrisikos um 23 Prozent würde bei einer Autismus-Spektrum-Störung, an der 1 Prozent aller Kinder leiden, bedeuten, dass auf 10.000 Frauen 12 zusätzliche Erkrankungen kämen.