Wie Ketamin die Depressionen zügelt

Das Anästhetikum Ketamin, das nach einmaliger Injektion Major-Depressionen über längere Zeit lindert, erzielt seine Wirkung einer Studie in Nature(2018; doi: 10.1038/nature25509) zufolge in den lateralen Habenulae, zwei bisher von Neurophysiologen wenig beachteten Kernzentren in der Nähe der Zirbeldrüse. Eine weitere Studie in Nature (2018; doi: 10.1038/nature25752) zeigt, dass die Astrozyten dort ebenfalls die Entwicklung einer Depression beeinflussen.

Die Entdeckung, dass Ketamin nach einmaliger Gabe schwere Depressionen in weniger als einer Stunde durchbrechen kann, gehört zu den wichtigsten Entdeckungen im Bereich der Psychiatrie der letzten Jahrzehnte. Erstaunlich ist, dass die Wirkung häufig über Wochen anhält, obwohl Ketamin bei einer Halbwertzeit von etwa drei Stunden schon bald aus dem Körper eliminiert wird.

Diese „Hit and go“-Wirkung wird heute mit der Hemmung der NMDA-Rezeptoren in Verbindung gebracht. Es handelt sich um Membrankanäle, die unter anderem in den lateralen Habenulae vorkommen. Die physiologische Funktion der Habenulae, übersetzt die „Zügel“ der Zirbeldrüse (Epiphyse), war lange unklar. Inzwischen werden sie mit der Pathogenese der Depression in Verbindung gebracht und zwar in dem Sinn, dass plötzliche Entladungen („bursts“) von Nervenzellen die Belohnungszentren des Gehirns hemmen, was eine depressive Gemütslage erklären könnte.

Ein Team um Hailan Hu von der Zhejiang Universität in Hangzhou (bei Shanghai) kann jetzt an Ratten zeigen, dass die „bursts“ auf eine Aktivierung von NMDA-Rezeptoren in den lateralen Habenulae zurückzuführen sind. Die Injektion von Ketamin war in der Lage, die „bursts“ zu verhindern, was bei den Tieren zur einer Abschwächung der Depressionen führte.

Der Ausfall der „bursts“ könnte erklären, warum Ketamin eine rasche Wirkung erzielt (während bei den Serotonin-Wiederaufnahmehemmern und anderen Antidepressiva Wochen vergehen können, bevor eine Wirkung erkennbar ist). Warum die Wirkung nach einer einmaligen Infusion von Ketamin über Wochen anhalten kann, bleibt jedoch weiterhin unklar.

Die Experimente der chinesischen Forscher zeigen, dass neben NMDA-Rezeptoren auch der spannungsabhängige T-Typ-Kalziumkanal (T-VSCC) für die Auslösung der „bursts“ benötigt wird. Der T-VSCC-Antagonist Ethosuximid hat bei den Ratten eine antidepressive Wirkung erzielt. Ob das Mittel, das zur Behandlung von Absencen und kleiner epileptischer Anfälle zugelassen ist, auch bei Patienten mit Depressionen eingesetzt werden kann, ist nicht bekannt. Bei den Ratten war auch der T-VSCC-Antagonist Mibefradil wirksam, der als Antihypertonikum 1998 wegen potenziell gefährlicher Arzneimittel-Wechselwirkungen vom Markt genommen wurde.

Auch die Astrozyten, die in den lateralen Habenulae zum Stütz- und Nährgewebe gehören, beeinflussen die „bursts“. Eine Analyse der Genexpression ergab, dass diese Zellen bei Patienten mit Depressionen vermehrt den Kaliumkanal Kir4.1 bilden. Diese Kanäle nehmen die Kaliumionen auf, die während der „bursts“ von den Nervenzellen freigesetzt werden. Ein pharmakologischer Ansatz ist hier nicht zu erkennen, da er die Aufnahme von Kalium in die Astrozyten verstärken müsste, was schwieriger zu realisieren ist als die Blockade eines Rezeptors oder Ionenkanals.

Antidepressiva: Genetische Enzymvariationen beeinflussen Wirkung von Escitalopram

Eine Analyse der Gene könnte die medikamentöse Therapie von Depressionen verbessern. Denn die Serumkonzentration des häufig verschriebenen Serotonin-Wiederaufnahmehemmers (SSRI) Escitalopram veränderte sich deutlich in Abhängig einer genetischen Variation des Gens CYP2C19. Das zeigt eine retrospektive Datenerhebung von 4.228 Escitalopram-Konzentrationsmessungen, die im The American Journal of Psychiatry publiziert wurde (2018; doi: 10.1176/appi.ajp.2017.17050550).

Nicht alle Patienten mit Depressionen vertragen Escitalopram, das S-Enantiomer von Citalopram. Bei einigen muss das Medikament wieder abgesetzt werden. Ein entschei­dender Biomarker dafür könnte der Genotyp des Enzyms CYP2C19 sein, das für die Verstoffwechselung von Escitalopram zuständig ist.

Unter den gut 2.000 Studienteilnehmern war die Serumskonzentrationen von Escitalopram bei etwa einem Drittel 10 bis 30 Stunden nach Medikamenteneinnahme nicht optimal. Dabei zeigte sich, dass einige Genvarianten, die eine höhere Enzym­aktivität zur Folge hat, in zu niedrigen SSRI-Leveln resultierten (10 bis 20 Prozent). Andere CYP2C19-Varianten mit reduzierter Enzymaktivität hatte bis zu 3,3-fach erhöhte SSRI-Level zur Folge. Beide Szenarien könnten einer erfolgreichen Depressionstherapie im Weg stehen.

Etwa 30 Prozent der Patienten mit Genvarianten, die zu hohe oder zu niedrige SSRI-Level bedingten, hatten bereits von Escitalopram zu einem anderen Medikament gewechselt innerhalb des vergangenen Jahres. In der Patientengruppe mit der normalen Genvariante waren hingegen nur 10 bis 12 Prozent Wechselkandidaten.

Die Forscher um Magnus Ingelman-Sundberg vom Karolinska Institutet und Espen Molden vom Farmasøytisk institutt in Oslo sind daher der Ansicht, dass der CYP2C19-Genotyp einen entscheidenden Hinweis für eine optimierte Therapie geben könnte – nicht nur für Escitalopram. Denn das Enzym CYP2C19 ist auch in den Metabolismus anderer SSRI involviert.

Antidepressiva: Placebos wirken bei Depressionen besser als bei Angsstörungen

Im Vergleich zu Placebo wirken Antidepressiva bei Kindern und Jugendlichen zwar signifikant, aber dennoch nur geringfügig besser. Der Unterschied schwankt dabei je nach Art der psychischen Störung. Zu diesem Ergebnis kommt eine Meta-Analyse der Daten von mehr als 6.500 Patienten im Alter von bis zu 18 Jahren, die Forscher der Universität Basel und der Harvard Medical School in JAMA Psychiatry veröffentlicht haben (2017; doi: 10.1001/jamapsychiatry.2017.2432).

Effektgröße (g) für Antidepressiva

  • Ist der statistische Wert g zwischen 0,2 und 0,5 = kleiner Effekt.
  • Liegt g zwischen 0,5 und 0,8 = mittlerer Effekt.
  • Ist der Wert für g größer als 0,8 = starker Effekt.

SSRI/SNRI versus Placebo

  • für alle untersuchten psychischen Krankheitbilder: g = 0,32
  • für Angststörungen: g = 0,56
  • für Depressionen: g = 0,20
  • für Zwangsstörung: g = 0,39

In der Meta-Analyse wurden 17 Studien zu Depressionen, zehn zu Angststö­rungen, acht zu Zwangsstörungen und eine zu posttraumatischer Belastungs­störung verglichen. Der Placeboeffekt von Antidepressiva, wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) könnte vor allem bei Depressionen eine wesentliche Rolle spielen. Denn in Medikamentenstudien wirkten Placebos bei depressiven Patienten stärker als bei solchen mit einer Angststörung. Umge­kehrt hatten Antidepressiva bei Angst­störungen eine größere spezifische Wirkung als bei depressiven Störungen. Die statistischen Wirkunterschiede berechneten die Forscher dabei mit der Effektgröße (Hedge, g; siehe Kasten).

Die Studie ergab außerdem, dass Patienten, die mit Antidepressiva behandelt wurden, mehr Nebenwirkungen beklagten, als solche, die ein Placebo erhielten. Die Neben­wirkungen reichten von leichten Symptomen wie Kopfschmerzen bis hin zu suizidalen Handlungen. Daher sei es wichtig, das Verhältnis zwischen klinischem Nutzen und möglichen Nebenwirkungen im Gespräch mit dem behandelnden Arzt individuell abzuklären, sagt Erstautorin Cosima Locher. Die Autoren sehen aber auch Potenzial, die Faktoren, die bei Depressionen zum Placeboeffekt beitragen, gezielt zu nutzen.

Antidepressiva: Einnahme in der Schwangerschaft könnte psychische Erkrankungen der Kinder fördern

Die Kinder von Frauen, die während der Schwangerschaft Antidepressiva einnahmen, erkranken möglicherweise häufiger als andere an psychiatrischen Erkrankungen. Dies kam in einer bevölkerungsbasierten Studie aus Dänemark im im britischen Ärzteblatt (BMJ 2017; 358: j3668) heraus.

Der Einsatz von Antidepressiva während der Schwangerschaft hat in den letzten Jahren zugenommen. Dabei handelt es sich nicht nur um Frauen, die bereits vor der Schwangerschaft unter einer Major-Depression litten. Auch depressive Verstimmungen während der Schwangerschaft gehören zu den Indikationen. Am häufigsten werden Wirkstoffe aus der Gruppe der selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) eingesetzt. Diese gehören zwar zu den am besten getesteten Medikamenten. An klinischen Studien nahmen jedoch in der Regel keine Schwangeren teil.

Da SSRI die Plazentaschranke überwinden und in ein für die Entwicklung möglicherweise wichtiges Transmittersystem eingreifen, besteht grundsätzlich die Gefahr, dass der Einsatz dem Embryo oder dem Fötus schaden kann. Mangels Daten aus klinischen Studien ist die Forschung auf epidemiologische Untersuchungen (neben tierexperimentellen Studien) angewiesen, um Hinweise für mögliche Schäden zu finden.

Diese Studien werden häufig in skandinavischen Ländern durchgeführt, da es dort möglich ist, die Verordnung von Medikamenten (hier von SSRI und anderen Antidepressiva vor und während Schwangerschaft) mit Auswirkungen auf die Gesundheit der Kinder (hier: Behandlungen wegen psychiatrischer Erkrankungen) in Beziehung zu setzen.

Xiaoqin Liu von der Universität Aarhus und Mitarbeiter sind in der Studie dem Schicksal von 905.383 Kindern nachgegangen, die zwischen 1998 und 2012 in Dänemark nach einer Einzelschwangerschaft geboren wurden. 32.400 sind seither wegen einer psychiatrischen Erkrankung entweder stationär oder ambulant in ärztlicher Behandlung gewesen.

Die Untersuchung ergab, dass die Mütter dieser Kinder häufiger als die Mütter von psychisch gesunden Kindern Antidepressiva eingenommen hatten. Die bereinigte kumulative 15-Jahres-Inzidenz von psychiatrischen Erkrankungen betrug 8,0 Prozent (95-Prozent-Konfidenzintervall 7,9 bis 8,1 Prozent), wenn die Mütter niemals Antidepressiva eingenommen hatten. Sie stieg auf 11,5 Prozent (10,3-12,9 Prozent), wenn die Mütter die Mittel zu Beginn der Schwangerschaft abgesetzt hatten (was erfahrungsgemäß wegen der zumeist ungeplanten Empfängnis eine Exposition in der Frühschwangerschaft nicht verhindert).

Wenn die Mütter die Behandlung während der Schwangerschaft fortgesetzt hatten, stieg die kumulative 15-Jahres-Inzidenz auf 13,6 (11,3-16,3 Prozent) und wenn die Mütter die Behandlung erst während der Schwangerschaft begonnen hatten, erkrankten später 14,5 Prozent (10,5-19,8 Prozent) der Kinder.

Liu und Mitarbeiter ermitteln für die Kinder von Frauen mit fortgesetzter Therapie eine Hazard Ratio von 1,27 (1,17-1,38) auf eine psychiatrische Erkrankung.

Der grösste Einfluss wurde bei Gemütsstörungen gefunden (Hazard-Ratio 2,8; 1,6-4,8). Aber auch stressbedingte/somatoforme/neurotische Störungen (2,40; 2,08-2,76), Autismus-Spektrum-Störungen (Hazard Ratio 1,82; 1,54-2,15) oder Verhaltensauffälligkeiten/emotionale Störungen (Hazard Ratio 1,49; 1,35-1,65) waren bei Kindern von Müttern mit kontinuierlicher Einnahme von Antidepressiva häufiger.

Liu berichtet, das 0,5 Prozent aller psychiatrischen Störungen bei Kindern verhindert werden könnten, wenn die Mütter in der Schwangerschaft keine Antidepressiva einnehmen würden. Diese Aussage setzt allerdings voraus, dass die Assoziation kausal ist, was sich in Beobachtungsstudien nur schwer beweisen lässt. So bleibt offen, ob nicht die Erkrankung selbst einen Teil der Schäden erklärt. Mütter mit Depressionen könnten, auch wenn sie behandelt werden, weniger gut für ihre Kinder sorgen als psychisch gesunde Mütter. Um andere familiäre Einflüsse auszuschließen, hat Liu auch die Behandlung von Väter mit den Erkrankungen der Kinder in Beziehung gesetzt. Die Assoziationen waren hier sehr viel schwächer und in der Regel statistisch nicht signifikant.

Selbst wenn die Assoziationen kausal wären, bliebe das Risiko für die Kinder der einzelnen Frauen überschaubar, wie Hedvig Nordeng von der Universität Oslo im Editorial schreibt. Ein Anstieg des Erkrankungsrisikos um 23 Prozent würde bei einer Autismus-Spektrum-Störung, an der 1 Prozent aller Kinder leiden, bedeuten, dass auf 10.000 Frauen 12 zusätzliche Erkrankungen kämen.

Bundesregierung verteidigt Einsatz von Psychopharmaka

Die Bundesregierung hat den Einsatz von Psychopharmaka bei psychischen Störungen trotz möglicher Nebenwirkungen verteidigt. Depressionen seien in Deutsch­land die mit Abstand häufigste Ursache für Suizide oder Suizidversuche. Eine erfolg­reiche Behandlung der Depression senke das Suizidrisiko, heißt es in der Antwort der Bundesregierung auf eine Kleine Anfrage der Linksfraktion.

Psychopharmaka können laut Regierung bei der Therapie ein wichtiger Baustein sein. Vor allem bei einer schweren Erkrankung seien sie nicht selten unverzichtbar. Auch sogenannte SSRI-Antidepressiva, die zur Standardtherapie bei der Behandlung von Depressionen in Deutschland gehören, würden auf Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit geprüft. Bei „Risikosignalen“ werde über notwendige Änderungen der Packungsbeilage oder über weitergehende Maßnahmen zur Verringerung des Anwen­dungsrisikos entschieden.

Das Suizidrisiko unter SSRI sei mehrfach auf europäischer Ebene bewertet worden, heißt es in der Antwort weiter. Die Industrie sei in der Folge aufgefordert worden, die Produktinformationen anzupassen. Qualitativ ergäben sich derzeit aus dem Spontan­meldesystem zu Suiziden oder Suizidversuchen weder aus Deutschland, noch auf europäischer Ebene Hinweise auf einen Anstieg der Meldezahlen. Für alle im Umlauf befindlichen SSRI-Arzneimittel sei das Nutzen-Risiko-Verhältnis weiter positiv.

Studie belegt: Antidepressiva sind keine Placebos

Antidepressiva wie Paroxetin und Citalopram sind keine Placebos, sondern haben in der Symptombekämpfung von Depressionen eine wahrhaftige Wirkung. Das zeigt eine Studie schwedischer Forscher der Universität Göteborg http://gu.se . Die Theorie der Scheinwirkung von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern ist damit widerlegt.

Lindern der Symptome

„Ein Medikament kann das Grundproblem nicht lösen, es kann ein Symptom behandeln und dadurch die Behandlung erleichtern. Allerdings sollte man am eigentlichen Problem arbeiten. In einer psychologischen Therapie kann gemeinsam nach möglichen Ursachen geforscht werden. Dabei werden Methoden angeboten und erarbeitet, um die Depression bestmöglich in den Griff zu bekommen“, betont die Grazer Gesundheitspsychologin Karin Klug http://klug.or.at im Gespräch.

In einer Doppelblindstudie wurden 3.344 Patienten entweder mit echten Antidepressiva oder mit Placebo-Tabletten behandelt. Die symptomlindernden Medikamente können Nebenwirkungen mit sich bringen. Die Nebenwirkungen verdeutlichen dem Probanden, dass es sich bei seinen Tabletten nicht um Placebos handelt. Dadurch haben sich die Symptome der Depression weiter minimiert.

Wirkstoff ausschlaggebend

Laut den Forschern ist der positive Effekt der Medikamente allerdings nicht auf eine tatsächliche biochemische, antidepressive Wirkung im Gehirn zurückzuführen. Vielmehr verstärken Nebenwirkungen einen psychologischen Placebo-Effekt. Allerdings gilt das nicht für alle Wirkstoffe, denn zum Beispiel Paroxetin und Citalopram sind wirksamer als ein Placebo-Effekt – und das sogar bei Patienten, die keine Nebenwirkungen erfahren.

Den Experten nach bestätigt diese Erkenntnis, dass Antidepressiva tatsächlich wirken. Sie meinen, das ständige Zweifel in der Berichterstattung an den Medikamenten Depressive davon abhält, die Pharmaka einzunehmen. „Viele Menschen wollen einen anderen Weg finden, ohne Medikamente zu schlucken. Das sollte jedem freistehen. Es ist sinnvoller, sich von dem, was einen krank macht, zu befreien“, erklärt Klug abschließend.

Medikamente gegen ADHS verringern Risiko für Alkohol- und Drogenmissbrauch

Medikamente, die zur Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyper­aktivitätssyndrom (ADHS) dienen, reduzieren das Risiko für Substanzmissbrauch bei Betroffenen mit dieser Störung um bis zu einem Drittel. Das zeigt eine Studie der University of Indiana unter der Leitung von Patrick Quinn. Die Arbeitsgruppe veröffent­lichte ihre Ergebnisse im American Journcal of Psychiatry (2017; doi: 10.1176/appi.ajp.2017.16060686).

Die Forscher analysierten die Daten von rund drei Millionen US-Amerikanern von 2005 bis 2014, die unter ADHS leiden. Die Arbeitsgruppe legte den Fokus insbesondere auf die große Zahl an Patienten, die in ihrer Akte Perioden ohne Einnahme der ADHS-Medikamente aufwies. Außerdem untersuchten sie, ob gehäuft Besuche in der Notauf­nahme aufgrund von Alkohol-oder Drogenkonsum vorlagen.

Anschließend berechneten sie die Wahrscheinlichkeit eines solchen Besuches für Phasen, in denen die Person die Medikamente nicht genommen hatte, und für Phasen, in denen sie die Arzneimittel regelmäßig eingenommen hatte. Für Frauen zeigte sich ein um 31 Prozent verringertes Risiko für Substanzmissbrauch, für Männer ein 35 Prozent niedrigeres.

Die Studie unterstützt nach der Interpretation der Forscher die Annahme, dass die ADHS-Therapeutika das Risiko für verschiedene Arten von schädlichem Verhalten senken können. Zudem unterstrichen die Ergebnisse der Studie, wie wichtig es sei, eine korrekte Diagnose zu stellen und seitens des Patienten Therapietreue einzuhalten, so die Wissenschaftler.

Quinn fügte an, dass es von vielen Faktoren abhänge, ob ein Patient Medikamente gegen ADHS erhalte oder nicht. Hierzu zählten der soziöko­nomische Status, der Zugang zum Gesundheitssystem, soziale Unterstützung und Schwere der Erkrankung. Zwar gebe es bei den Medikamenten gegen ADHS auch Missbrauchsbedenken, jedoch zeige ihre Studie, dass der Einsatz der Therapeutika das Risiko für Substanzmissbrauch gerade nicht steigere.

Zusammenfassend betonen die Autoren, dass ihre Studie Belege für die positiven Kurz- und Langzeitwirkungen der ADHS-Medikamente liefere. Diese Aspekte könnten sowohl für Ärzte, Betroffene und Eltern von Betroffenen beruhigend wirken.

Major-Depression: Augmentation und Switch mit bescheidenen Ergebnissen

Weniger als ein Drittel aller Patienten spricht auf eine medikamentöse Ersttherapie der Major-Depression an. Eine randomisierte Studie der US-Veteranenbehörde hat untersucht, ob in dieser Situation eine Augmentation mit Bupropion oder Aripiprazol oder ein Switch auf Bupropion hilfreich sind. Die ernüch­ternden Ergebnisse wurden jetzt im amerikanischen Ärzteblatt (JAMA 2017; doi: 10.1001/jama.2017.8036) publiziert.

Die Behandlung der Major-Depression ist auch für die Therapeuten häufig deprimie­rend. Trotz einer breiten Auswahl von Medikamenten mit unterschiedlichen Wirkstoffen gelingt es selten auf Anhieb, ein Medikament zu finden, das eine Remission erzielt. Bereits die „STAR*D“-Studie der National Institutes of Health hatte gezeigt, dass die meisten Patienten mehrere Anläufe benötigen und dass mit jedem Wechsel der Medi­ka­mente die Chancen auf eine erfolgreiche Remission der Therapie sinken.

Die „VAST-D“-Studie hat drei Optionen für Patienten untersucht, die unter einer Behand­­lung mit den heute häufig bevorzugten Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SSNRI) oder Mirtazapin keine Remission erzielen. Die erste Option war ein Wechsel (Switch) auf Bupropion, das einen anderen Wirkungsmechanismus (Noradrenalin- und Dopamin-Wiederaufnahme­hemmer) hat und ursprünglich zur Raucherentwöhnung eingeführt wurde.

Die zweite Option bestand in der zusätzlichen Gabe von Bupropion (Augmentation). In der dritten Gruppe wurde die Augmentation mit Aripiprazol durchgeführt, einem atypischen Neu­ro­leptikum mit einem geringen Risiko von extrapyramidalen Störungen. Die Augmen­tation mit Neuroleptika wird zunehmend häufiger durchgeführt (Aripi­prazol ist in den USA anders als in Deutschland für diese Indikation zugelassen).

Mit 1.522 Teilnehmern, davon allerdings 85 Prozent männlich (Veteranen), war die „VAST-D“-Studie groß genug, um Unterschiede zwischen den drei Optionen mit statis­ti­scher Signifikanz belegen zu können. Dies war auch notwendig, denn die Unterschiede waren insgesamt gering. Der primäre Endpunkt, eine Remission der Depression, wurde nach dem Switch auf Bupropion bei 22 Prozent der Patienten erreicht, nach der Aug­men­tation mit Bupropion kam es bei 27 Prozent zur Remission und nach der Augmen­ta­tion mit Aripiprazol waren es 29 Prozent.

Der Vorteil der Augmentation mit Aripipra­zol war signifikant. Somaia Mohamed vom VA Connecticut Healthcare System in West Haven/Connecticut und Mitarbeiter ermittelten ein relatives „Risiko“ für eine Remission von 1,30 mit einem 95-Prozent-Konfidenzin­tervall von 1,05 bis 1,60. Der sekundäre Endpunkt eines Therapieansprechens wurde unter Aripiprazol (74 Prozent) ebenfalls häufiger erreicht als unter dem Switch zu Bupropion (62 Prozent) oder der Augmenta­tion mit Bupropion (66 Prozent).

Eine Remission war definiert als ein „Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Clinician Rated“ (QIDS C-16) Score von 5 oder weniger an zwei aufeinanderfolgenden Untersuchungen. Das Ansprechen erforderte nur einen Rückgang des QIDS C-16 um mehr als 50 Prozent.

Ein gewisser weiterer Vorteil der Augmentation mit Aripiprazol war eine geringere Rate von Angststörungen (16,6 Prozent versus 24,3 Prozent nach dem Switch und 22,5 Pro­zent unter der Augmentation  mit Bupropion), da Angststörungen bei der Major-Depres­sion eine schwierige Prognose mit einem erhöhten Suizidrisiko anzeigen. Anderer­seits kam es unter der Behandlung mit Aripiprazol häufiger zur Somnolenz, zu extrapyramidalen Nebenwirkungen (19,2 Prozent, einschließlich Akathisie 14,9 Pro­zent) und zu einer Gewichtszunahme (25,2 Prozent und mehr als 7 Prozent), was die Vorteile dieser Option wieder infrage stellt. Für Mohamed ist der Nutzen der Augmen­tation deshalb noch nicht endgültig geklärt.

Wie in der „STAR*D“-Studie konnte für die Mehrheit der Patienten keine befriedigende Lösung für die Major-Depression gefunden werden. Zu den Einschränkungen der „VAST-D“-Studie gehört, dass die meisten Patienten männlich waren und dass bei den Soldaten eine posttraumatische Belastungsstörung (PTBS) häufig Auslöser der Depression war.

Methamphe­tamin-Entzug: Neue S3-Leitlinie rät von Substitution mit psychoaktiven Substanzen ab

Die erste S3-Leitlinie zu Metamphetamin-bezogenen Störungen ist kürzlich erschienen. Im Mittelpunkt steht die Evidenz zur medikamentösen und psychotherapeutischen Therapie, die sich jedoch größtenteils als äußerst schwach herausstellte. Psychotherapie und Sportprogramme zeigen dennoch im Vergleich zu Medikamenten bessere Effekte bei Crystal Meth-abhängigen Personen. Eine Zusammenfassung der Leitlinie ist im Deutschen Ärzteblatt (DÄ) erschienen (Dtsch Arztebl Int 2017; 114(26): 455-61).

Methamphetamin-Konsumenten suchen vor allem in den an Tschechien angrenzenden Bundesländern (Sachsen, Bayern und Thüringen) häufiger Ärzte und Suchthilfen auf. Bisherige Leitlinien halfen bei der Entscheidung für eine Therapie nur unzureichend weiter. Denn sie bezogen sich nicht spezifisch auf die Substanz Methamphetamin und waren zudem veraltet. Die Bundes­ärzte­kammer hat daher finanziert durch das Bun­des­ge­sund­heits­mi­nis­ter­ium ein Expertenpanel beauftragt, eine S3-Leitlinie zu entwickeln. 

Basierend auf einer Literaturrecherche, die auch 58 Studien zu medikamentösen Interventionen einschloss, haben die Experten um Euphrosyne Gouzoulis-Mayfrank vom Landschaftsverband Rheinland-Klinik in Köln Empfehlungen zu Medikamenten, Substitution, Psychotherapie und Sportprogrammen zusammengefasst. Gut belegt ist beispielsweise die Wirksamkeit kognitiver Verhaltenstherapie oder des Kontingenz­managements.

Nachweislich positiv wirkt sich auch Sport auf Methamphetamin-Abstinenzsymptome, wie Suchtdruck, Angst und Depressivität, aus. Medikamente wie etwa Tranquilizer werden nur eingeschränkt empfohlen. Die Datengrundlage sei zu schwach, damit könne man wenn überhaupt nur geringe Effekte nachweisen, heißt es in der Publikation. Vergleichbar schlecht ist Evidenz zu Substitutionsversuchen mit Psychostimulanzien. Der Einsatz von retardiertem D-Amphetamin oder retardiertem Methylphenidat wird daher in der S3-Leitlinie nur im Rahmen von klinischen Studien empfohlen.

Traumatische Erinnerungen medikamentös abschwächen

Ein möglicher neuer Ansatz für die Behandlung einer posttraumatischen Belastungsstörung: Nach Einnahme des Antibiotikums Doxycyclin erinnern sich Studienteilnehmer deutlich weniger an ein unangenehmes Ereignis. Dies belegen die Experimente eines Forscherteams der Psychiatrischen Universitätsklinik und der Universität Zürich.
Körperliche Gewalt, Krieg oder auch eine Naturkatastrophe können eine posttraumatische Belastungsstörung (PTBS) auslösen. Betroffene durchleben das belastende Ereignis immer wieder – durch plötzlich einschiessende Erinnerungen oder als sich wiederholende Albträume. Nicht immer kann diese seelische Verletzung mit einer Psychotherapie erfolgreich behandelt werden. Daher suchen Wissenschaftler seit langem nach einem Weg, das Traumagedächtnis medikamentös zu beeinflussen. Im Tiermodell erprobte Möglichkeiten waren beim Menschen bisher nicht anwendbar oder nicht wirkungsvoll genug. Nun testeten Forscherinnen und Forscher der Psychiatrischen Universitätsklinik und der Universität Zürich erfolgreich ein neues Medikament, das bei Menschen die Erinnerung an ein negatives Erlebnis deutlich abschwächt.

Doxycyclin hemmt Enzym der Gedächtnisbildung

Das Team unter der Leitung von Dominik Bach, UZH-Professor und Arzt an der Psychiatrischen Universitätsklinik, stellt einen neuen Ansatz vor. Es untersuchte, wie sich die Hemmung eines für die Gedächtnisbildung wichtigen Enzyms auf traumatische Erinnerungen auswirkt. Erst seit jüngster Zeit ist aus Laborversuchen bekannt, dass für die Gedächtnisbildung Eiweisse aus dem Raum zwischen Nervenzellen, der Extrazellulärmatrix, benötigt werden. Diese Enzyme, sogenannte Metalloproteinasen, kommen im gesamten Körper vor und sind etwa bei der Entstehung von Herzerkrankungen und verschiedenen Krebsarten beteiligt. Das Antibiotikum Doxycyclin hemmt die Aktivität dieser Enzyme und ist für mehrere dieser Erkrankungen bereits erprobt. Der UZH-Professor testete nun mit seinen zwei Studienautorinnen, wie sich Doxycyclin auf die Gedächtnisbildung auswirkt.

Negative Reaktionen zwei Drittel schwächer

Knapp 80 Personen, eingeteilt in Experimental- und Kontrollgruppe, nahmen am Versuch teil. In einem Experiment erhielten die Probanden leicht schmerzhafte elektrische Reize, die sie mit einer spezifischen Farbe zu verknüpfen lernten. Die Probanden in der Experimentalgruppe erhielten vorher 200 mg Doxycyclin, im Gegensatz zur Kontrollgruppe, die ein Placebo einnahm. Die Probanden der Kontrollgruppe zeigten – während sie die Farbe sahen – sieben Tage später verstärkte Schreckreaktionen. «Bei Probanden der Experimentalgruppe waren die späteren Schreckreaktionen im Vergleich zur Kontrollgruppe rund zwei Drittel schwächer», erklärt Dominik Bach. «Damit zeigen wir erstmals, dass Doxycyclin das emotionale Gedächtnis abschwächt, wenn es vor einem negativen Ereignis eingenommen wird.»

In Kombination mit Psychotherapie anwendbar

Die Ergebnisse belegen, dass Metalloproteinasen nicht nur als Werkzeuge im Labor verwendet werden können, sondern auch beim Menschen für die Gedächtnisbildung relevant sind. Diese Enzyme liefern laut Studienautor Dominik Bach wichtige Anknüpfungspunkte, um therapeutisch wirksame Substanzen zu entwickeln. «Doch bereits mit dem heutigen Wissensstand könnte Doxycyclin wahrscheinlich angewendet werden, um vorhandene emotionale Erinnerungen zu dämpfen – wenn Patienten das wünschten», sagt der Arzt an der Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik. Für diese Behandlung würden existierende Traumaerinnerungen in einer Psychotherapie gezielt aktiviert und dann durch Gabe von Doxycyclin geschwächt. «Wir planen, dieses kombinierte Therapiemodell bei gesunden Menschen anzuwenden, um es dann in der Klinik zu erproben», schliesst Dominik Bach.

Literatur:

Dominik R. Bach, Athina Tzovara, Johanna Vunder. Blocking human fear memory with the matrix metalloproteinase inhibitor doxycycline. Molecular Psychiatry, April 4, 2017. DOI: 10.1038/ MP.2017.65

Kontakt:

Prof. Dr. med. Dr. phil. Dominik Bach
Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik

Psychiatrische Universitätsklinik
Tel. +41 44 384 24 57

E-Mail: dominik.bach@uzh.ch