Pregabalin: Studie sieht erhöhte Suizidalität und Gewaltprobleme bei jüngeren Patienten

Die Verordnung der Antiepileptika Gabapentin und Pregabalin an jüngere Patienten ist in Schweden mit einer erhöhten Zahl von Suiziden, Überdosierungen, Kopf-/Körperverletzungen sowie Unfällen und Verstößen im Straßenverkehr verbunden. Dies ist das Ergebnis einer bevölkerungsbasierten Kohortenstudie im britischen Ärzteblatt (BMJ 2019; 365: l2147), wobei die Probleme überwiegend mit Pregabalin assoziiert waren.

Die Gabapentinoide Gabapentin und Pregabalin haben neben antikonvulsiven auch analgetische und anxiolytische Wirkungen. Die ursprünglich als Antiepileptika entwickelten Wirkstoffe sind heute auch zur Behandlung neuropathischer Schmerzen zugelassen. Pregabalin darf auch zur Behandlung von Angststörungen bei Erwachsenen eingesetzt werden. Hinzu kommt ein breiter „off-label“-Einsatz bei verschiedenen Störungen, ohne den der Anstieg der Verordnungen nicht erklärbar ist, zu dem es in den letzten Jahren gekommen ist. Die beiden Gabapentinoide gehören weltweit zu den 15 umsatzstärksten Medikamenten. Aufgrund seiner in hoher Dosis euphorisierenden Wirkung ist vor allem Pregabalin unter Drogenkonsumenten beliebt.

Die Nebenwirkungen der beiden Gabapentinoide gehen möglicherweise über das hinaus, was in den Fachinformationen erwähnt wird. Ein Team um Seena Fazel von der Universität Oxford kann jetzt zeigen, dass von den 191.973 Schweden, denen in den Jahren 2006 bis 2013 Gabapentin oder Pregabalin verordnet wurde, 10.026 (5,2 %) an einem Suizid gestorben sind oder wegen eines Selbstmordversuchs in der Klinik behandelt wurden, 17.144 (8,9 %) wurden wegen Überdosierungen von Drogen oder Medikamenten in Notfallambulanzen behandelt, 12.070 (6,3 %) waren in Verkehrsunfälle oder -delikte involviert, 70.522 (36,7 %) wurden wegen Kopf-/Körperverletzungen behandelt und 7.984 (4,1 %) wurden wegen eines Gewaltverbrechens festgenommen. Das ist sicherlich mehr, als im Durchschnitt der schwedischen Bevölkerung zu erwarten ist.

Könnte die Einnahme der Gabapentinoide für diesen Anstieg von Suizidalität und Gewaltbereitschaft mitverantwortlich sein? Zu den häufigen Nebenwirkungen gehören neben Benommenheit und Schläfrigkeit auch Koordinationsstörungen, Aufmerksamkeits­störungen sowie kognitive Beeinträchtigung und suizidale Gedanken.

Um die Frage zu klären, hat Fazel bei den einzelnen Patienten die Zeiten, in denen sie die Medikamente eingenommen haben, mit den Zeiten verglichen, in denen sie kein Rezept erhalten hatten. Dieser interpersonelle Vergleich vermeidet viele Verzerrungen, die bei epidemiologischen Studien leicht auftreten können.

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Die Analyse ergab, dass es während der Gabapentinoid-Behandlung zu 26 % häufiger zur Suizidalität, zu 24 %häufiger zu unbeabsichtigten Überdosierungen, zu 22 % häufiger zu Kopf-/Körperverletzungen und zu 13 %häufiger zu Vorfällen und Straftaten im Straßenverkehr kam. Nur ein Anstieg von Gewaltverbrechen ließ sich nicht eindeutig nachweisen.

Die Probleme scheinen weitgehend auf Pregabalin beschränkt zu sein. Für Gabapentin waren die Hazard Ratios in allen Endpunkten niedriger und nur bei Kopf-/Körper­verletzungen signifikant.

Ein entscheidender Faktor könnte das Alter der Patienten sein. Betroffen von den negativen Folgen waren vor allem jüngere Patienten. Die Hazard Ratios waren bei den 15- bis 24-Jährigen am höchsten und nahmen in höheren Altersgruppen kontinuierlich ab. 

Depressionen: Wie Ketamin im Gehirn wirkt

Die erstaunliche antidepressive Wirkung des Anästhetikums Ketamin, dessen Enantiomer Esketamin kürzlich in dieser Indikation in den USA zugelassen wurde, könnte auf der Wiederherstellung von Synapsen im medialen präfrontalen Cortex beruhen, dem Entscheidungszentrum des Gehirns. Dies legen tierexperimentelle Studien in Science (2019: 364: eaat8078) nahe.

Ein wichtiger Auslöser von Depressionen ist chronischer Stress. Dieser kann im Tierver­such durch die Gabe des Stresshormons Cortison im Trinkwasser ausgelöst werden – wie auch Depressionen zu den Nebenwirkungen einer Steroidtherapie gehören. Eine weitere Methode, Depressionen bei Mäusen zu erzeugen, besteht darin, die Tiere über mehrere Tage in einem kleinen Käfig von anderen Tieren zu isolieren.

Die Folgen lassen sich bei den Mäusen mit neuen Untersuchungsmethoden „live“ im Ge­hirn beobachten. Danach entstehen Depressionen im medialen präfrontalen Cortex. Dort kommt es nach der Steroidgabe zu einem Rückgang in der Zahl der Dornenfortsätze („Spines“) an den Dendriten der Nervenzellen. Auf vielen Spines befinden sich Synapsen, über die Nervenzellen mit einander verknüpft sind. Die Folge von Stress ist deshalb eine verminderte Konnektivität im Stirnhirn.

Die Experimente, die ein Team um Conor Liston vom Weill Cornell Medical College in New York City durchgeführt hat, zeigen nun, dass es nach einmaliger Gabe von Ketamin zur Erneuerung alter Spines und zur Bildung zusätzlicher Spines kommt, die die Konnek­tivität im medialen präfrontalen Cortex wieder herstellen. Das Auftreten der neuen Spi­nes korrelierte mit der langdauernden Wirkung von Ketamin, die auch in klinischen Stu­dien nach Gabe von Esketamin beobachtet wurde. In einem Experiment, in dem die Neu­bildung von Spines verhindert wurde, blieb die antidepressive Wirkung von Ketamin bei den Mäusen aus.

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Die Befunde liefern damit eine mögliche Erklärung für die anhaltende Wirkung von Keta­min. Die Bildung neuer Spines war allerdings erst nach 12 bis 24 Stunden nachweisbar. Die Wirkung von Ketamin setzt früher ein, weshalb sie andere Ursachen haben muss. Die Forscher konnten in einem weiteren Experiment nachweisen, dass es schon drei bis sechs Stunden nach der Behandlung im medialen präfrontalen Cortex zu einem Anstieg der funktionalen Konnektivität kommt, die bei den Tieren mit der Abnahme von depressiven Verhaltensweisen korrelierte.

Die Neubildung von Spines nach der Gabe von Ketamin war bei den Versuchstieren nicht von Dauer. Dies entspricht der Erfahrung mit der Ketamintherapie, die Depressionen zwar über längere Zeit lindern, aber nicht ausheilen kann.

Interessant ist, dass die Entdeckung neuer Medikamente häufig die Vorstellungen von der Pathogenese einer Erkrankung verändern. Nach der Entdeckung der selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, die die Konzentration von Serotonin erhöhen, wurde die Ursa­che der Depression in einer gestörten Freisetzung dieses Neurotransmitters vermutet. Mit der Entdeckung der Ketamin-Wirkung verschieben sich die Erklärungsversuche für die Depression auf die Ebene der Spines an den Dendriten der Nervenzellen. 

Beipackzettel: Informationen zu Nebenwirkungen verwirren Patienten

ONLINESTUDIE ZEIGT, WELCHE ZUSATZINFORMATIONEN HELFEN KÖNNTEN

 

Die Beschreibungen von Nebenwirkungen in Beipackzetteln von Medikamenten sind für Patient*innen oft nicht zu verstehen, dabei könnte schon ein kleiner Zusatz helfen. Zu diesem Schluss kommt eine Onlinestudie des Max-Planck-Instituts für Bildungsforschung in Berlin und der Universität Hamburg mit fast 400 Laien. Die Ergebnisse wurden im Journal PLOS ONE veröffentlicht.

Vor der Einnahme eines Medikaments sollte man den Beipackzettel lesen, um sich vor allem über die richtige Einnahme und mögliche Nebenwirkungen zu informieren. Letzteres gestaltet sich jedoch meist schwierig. Missverständnisse entstehen vor allem, weil vergleichende Angaben dazu fehlen, wie häufig unerwünschte Symptome, die als Nebenwirkungen aufgeführt werden, mit und ohne Arzneimitteleinnahme auftreten. Aktuell sind solche vergleichenden Angaben aber weder auf Beipackzetteln in Deutschland noch in anderen europäischen Ländern zu finden.

„Den wenigsten Menschen ist bekannt, dass kein ursächlicher Zusammenhang zwischen den als Nebenwirkungen gelisteten Symptomen und der Arzneimitteleinnahme bestehen muss. Eine frühe Studie zeigt, dass selbst Ärzte und Apotheker irrtümlicherweise denken, dass die gelisteten Nebenwirkungen in der genannten Häufigkeit durch das jeweilige Arzneimittel verursacht werden“, sagt Erstautorin Viktoria Mühlbauer, Apothekerin und Doktorandin an der Universität Hamburg.

Ziel der Studie war es, zu untersuchen, ob alternative Beipackzettel mit ergänzten Vergleichsinformationen Fehlinterpretationen verringern. Dafür zeigten die Wissenschaftler*innen in einer Onlinestudie 397 Teilnehmer*innen jeweils einen von vier Beipackzetteln. Alle Beipackzettel listeten dieselben vier Symptome (Nebenwirkungen) auf. Drei der vier Beipackzettel waren dabei alternative Versionen, die die entsprechende Häufigkeit der Symptome sowohl mit als auch ohne Medikament aufführten und zusätzlich Erklärungen zur Kausalität zwischen dem Auftreten der Symptome und der Medikamenteneinnahme lieferten. Der vierte genutzte Beipackzettel in der Studie entsprach dem gegenwärtig in der Praxis verwendeten Standardbeipackzettel. Dieser stellte – wie aktuell üblich – lediglich Informationen zur Häufigkeit der Symptome unter Medikamenteneinnahme dar.

Bei der anschließenden Befragung punkteten vor allem jene, die einen alternativen Beipackzettel gelesen hatten. Während nur zwei bis drei Prozent der Teilnehmer*innen mit dem Standardbeipackzettel Fragen zu kausalen Häufigkeit korrekt beantworten konnten, waren es bei den alternativen Formaten bis zu 82 Prozent. Die alternativen Beipackzettel führten somit zu weniger Fehlinterpretationen. „Das nach wie vor Informationsformate in unserem Gesundheitssystem genutzt werden, die Patienten und praktizierende Ärzte verwirren, ist ein Gesamtproblem, welches die Patienten- und Arzneimittelsicherheit gefährdet“, sagt Seniorautorin Odette Wegwarth, Wissenschaftliche Mitarbeiterin im Forschungsbereich „Adaptive Rationalität“ des Max-Planck-Instituts für Bildungsforschung. Es gäbe mittlerweile eine fundierte Studienlage dazu, welche Informationsformate Patient*innen und Ärzt*innen im Verständnis von Nutzen und Schaden medizinischer Interventionen unterstützen und welche nicht. „Was wir brauchen, um diese Erkenntnisse in der Realität umzusetzen, ist der Wille und die Anstrengung aller Beteiligten im Gesundheitswesen“, so Wegwarth.

Macht Ketamin abhängig? Antidepressive Wirkung beruht auf Aktivierung von Opiatrezeptoren

Die schnelle antidepressive Wirkung von Ketamin wurde in einer kleinen randomisierten Studie durch die vorherige Gabe des Opioidantagonisten Naltrexon blockiert. Die im American Journal of Psychiatry (2018; doi: 10.1176/appi.ajp.2018.180201389) vorgestellten Ergebnisse werfen die beängstigende Frage auf, ob das neue Mode-Antidepressivum möglicherweise suchterregend ist.

Berichte über die exzellente Wirkung von Ketamin bei Depressionen hat in den USA zur Gründung von „Ketamin Clinics“ geführt. Dort wird Patienten, die auf herkömmliche Antidepressiva nicht ansprechen, eine schnelle Lösung ihrer Probleme versprochen. An psychiatrischen Kliniken setzen Ärzte Ketamin auch als Notfallbehandlung bei Suizidalität ihrer Patienten ein. Beide agieren, ohne die langfristigen Auswirkungen der Ketamintherapie zu kennen.

Ketamin wurde bereits 1962 entwickelt und seit den 1970er-Jahren als Anästhetikum eingesetzt. Die Kombination aus schmerzlindernder Wirkung und Bewusstlosigkeit ermöglichte beispielsweise im Vietnamkrieg schmerzfreie Operationen ohne Beatmungsgeräte. Heute wird Ketamin in der Anästhesie wegen seiner psychotropen Nebenwirkungen (Halluzinationen, Alpträume) nur noch selten verwendet. Dafür wurde Ketamin als Straßendroge beliebt, da die dissoziative Wirkung einen Rausch erzeugen kann. Drogenexperten warnen seit einiger Zeit vor dem Abhängigkeitspotenzial von „Special K“ oder „Vitamin K“.

Vor wenigen Jahren wurde entdeckt, dass eine Ketamininfusion Patienten innerhalb kurzer Zeit von zuvor therapieresistenten Depressionen befreit, während die Wirkung von Serotonin-Wiederaufnahmehemmern und anderen konventionellen Antidepressiva häufig erst nach Wochen eintritt.

Wie die rasche Wirkung zustande kommt, war bislang nicht bekannt. Wegen der guten schmerzlindernden Wirkung hatten Nolan Williams und Boris Heifets von der Stanford University in Palo Alto den Verdacht, dass Ketamin möglicherweise die Opiatrezeptoren im Gehirn aktiviert.

Um dies zu prüfen, ließen die Mediziner 30 Patienten mit therapieresistenter Depression vor einer geplanten Ketamininfusion mit dem Opioidantagonisten Naltrexon oder mit Placebo behandeln. Während die Symptome in der Placebogruppe wie erwartet um 90 % zurückgingen, blockierte Naltrexon die antidepressive Wirkung von Ketamin komplett. Die halluzinogenen und dissoziativen Effekte von Ketamin blieben dagegen erhalten. Die Studie wurde wegen der klar erkennbaren Effekte vorzeitig abgebrochen.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die antidepressive Wirkung von Ketamin nicht wie bisher angenommen auf einer Blockade der NMDA-Rezeptoren beruht, sondern durch die Aktivierung von Opioidrezeptoren zustande kommt.

Wenn dies zutrifft, dann könnte die Behandlung von Depressionen mit Ketamin eine Abhängigkeit auslösen (wovor Drogenexperten seit Längerem warnen). Da es in den USA viele Patienten gibt, die unter Depressionen leiden, könnte ein breiter Einsatz der Droge in den „Ketamin-Clinics“ eine weitere Drogenepidemie auslösen, warnt Mark George von der Medizinischen Universität von South Carolina Charleston in einem Editorial.

Belegen lässt sich diese Gefahr durch eine kleine randomisierte Studie sicherlich nicht. Die derzeitige Opiatkrise in den USA zeigt jedoch, dass der unkritische Einsatz von Medikamenten mit einer nicht erkannten Suchtwirkung schnell außer Kontrolle geraten kann. Die Tatsache, das Ketamin nicht zur Behandlung von Depressionen zugelassen ist, würde den Missbrauch vermutlich nicht verhindern, da Ärzte für andere Zwecke zugelassene Wirkstoffe grundsätzlich „off-label“ einsetzen können.

ADHS: Metanalyse gibt Methylphenidat bei Kindern und Amphetaminen bei Erwachsenen den Vorzug

Die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS), an der weltweit 5 % der Schulkinder und 2,5 % der Erwachsenen leiden, sollte bei Kindern zunächst mit Methylphenidat und bei Erwachsenen zunächst mit Amphetaminen behandelt werden. Diesen Rat geben die Autoren einer Netzwerk-Metaanalyse in Lancet Psychiatry (2018; doi: 10.1016/S2215-0366(18)30269-4).

Für die Behandlung des ADHS stehen heute Psychostimulanzien wie Methylphenidat und Amphetamine, aber auch nichtpsychostimulierende Medikamente wie die selektiven Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer Atomoxetin und Bupropion (die ursprünglich als Antidepressiva entwickelt wurden) oder Alpha2-Agonisten wie Clonidin und Guanfacin (ursprünglich Antihypertensiva) zur Verfügung. Auch das Narkolepsiemittel Modafinil wird „off label“ häufig eingesetzt. Hinzu kommen noch weitere Antidepressiva und Antipsychotika, die ebenfalls häufig „off label“ eingesetzt werden. Ihr Einsatz ist umstritten, da es kaum Studien zur Wirksamkeit gibt. Diese Mittel wurden deshalb nicht von der Netzwerk-Metaanalyse, deren Ergebnisse jetzt ein Team um Andrea Cipriani von der Universität Oxford vorstellt.

Die Forscher haben die Daten aus 131 Doppelblindstudien ausgewertet, an denen 14.346 Kinder und 10.296 Erwachsene teilgenommen hatten. Die Wirksamkeit wurde einmal anhand der Angaben der Ärzte zu den Kernsymptomen Aufmerksamkeits­störungen, Hyperaktivität und Impulsivität beurteilt. Bei den Schulkindern wurde auch das Urteil der Lehrer berücksichtigt.

Bei Kindern und Jugendlichen waren nach Einschätzung der Ärzte alle untersuchten Wirkstoffe Placebo überlegen. Die Lehrer sahen dagegen nur für Methylphenidat und Modafinil eine bessere Wirkung als in den Placebogruppen. Bei Erwachsenen stuften die Ärzte die Wirksamkeit von Amphetaminen, Methylphenidat, Bupropion und Atomoxetin, nicht aber von Modafinil besser ein als Placebo.

Der direkte Vergleich der Wirkstoffe, der ein Ziel der Netzwerk-Metaanalyse ist, ergab, dass bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen Amphetamine effektiver sind als Modafinil, Atomoxetin und Methylphenidat. Bei Kindern und Jugendlichen waren Amphetamine auch effektiver als Guanfacin, und Methylphenidat war effektiver als Atomoxetin. Bei Erwachsenen war Methylphenidat, Atomoxetin und Bupropion effektiver als Modafinil.

Die Eltern und die betroffenen Erwachsenen stimmten in den meisten Fällen mit den Ärzten überein. Die Ausnahme waren Guanfacin und Bupropion, die nach Ansicht der Eltern nicht besser wirken als Placebo. Bupropion war auch nach dem Urteil der erwachsenen Patienten nicht besser wirksam als ein Placebo.

Neben der Effektivität entscheidet auch die Verträglichkeit über die Auswahl der Medikamente. Bei Kindern und Jugendlichen waren Amphetamine schlechter verträglich als Placebo, weshalb Cipriani Methylphenidat in dieser Gruppe trotz der etwas schlechteren Wirkung den Vorzug vor Amphetaminen gibt.

Amphetamine waren zwar auch bei Erwachsenen schlechter verträglich als Placebo. Dies gilt bei Erwachsenen aber auch für Methylphenidat, sodass die bessere Wirksamkeit und auch die höhere Akzeptanz nach Ansicht von Cipriani für Amphetamine als erste Wahl bei der Behandlung von Erwachsenen spricht. Auch Atomoxetin und Modafinil wurden von Erwachsenen schlechter vertragen als Placebo.

Zu den Schwächen der Studie gehört sicherlich, dass die Effektivität nur nach 12 Wochen beurteilt werden konnte. Zur langfristigen Wirksamkeit gibt es laut Cipriani zu wenig Daten.

Warum starke Schmerzmittel ihre Wirkung verlieren

Ein internationales Wissenschaftlerteam aus Jena, Sydney, Melbourne und Marburg hat weitere molekulare Details der Toleranzentwicklung gegen Opiate aufklären können. In seiner Studie beschreibt es für Morphin und synthetische Opioide in Ablauf und Geschwindigkeit unterschiedliche Mechanismen, die zur Desensibilisierung der Opioidrezeptoren führen. Die jetzt in „Science Signaling“ veröffentlichten Ergebnisse liefern wichtige Ansätze für die Entwicklung synthetischer Wirkstoffe mit geringer Toleranzentwicklung und reduziertem Suchtpotenzial.

Für die Behandlung starker Schmerzen, zum Beispiel nach Operationen oder bei Krebserkrankungen, sind Opiate wie Morphin oder synthetische Opioide nach wie vor die wichtigsten Schmerzmittel. Ihr Nutzen wird jedoch stark eingeschränkt durch eine Verlangsamung der Atmung und das große Suchtpotential. Vergrößert wird die Gefahr dieser Nebenwirkungen noch durch einen Gewöhnungseffekt. Die Toleranzentwicklung kann eine Verzehnfachung der Dosis notwendig machen, um die gewünschte Schmerzlinderung zu erzielen. Dies sind die Schlüsselfaktoren für Todesfälle infolge einer Opioidüberdosis, deren Zahl vor allem in den USA im letzten Jahrzehnt dramatisch gestiegen ist.

Die Arbeitsgruppe von Stefan Schulz am Universitätsklinikum Jena erforscht seit Jahren die molekularen Mechanismen der Regulation von Opiodrezeptoren, der spezifischen Andockstellen für diese Wirkstoffe auf der Oberfläche von Nervenzellen. „Es ist ein eigentlich sinnvoller Schutzmechanismus der Zelle vor einer Dauerreizung, dass sie bei einem Überangebot von Botenstoffen die Rezeptoren weniger empfindlich macht“, beschreibt der Professor für Pharmakologie und Toxikologie den Prozess, der die Wirkung der eigentlich effektiven Schmerzmittel immer mehr abschwächt. Nach der Aktivierung des Rezeptors durch den Wirkstoff sorgen Enzyme dafür, dass Phosphatgruppen an Bereiche des Rezeptormoleküls gebunden werden, die im Zellinneren liegen. Dann wird das Gerüstprotein Arrestin an den Rezeptor gebunden, welcher schließlich in die Zelle aufgenommen wird. „In früheren Arbeiten konnten wir zeigen, dass dieser Prozess bei synthetisch hergestellten hochwirksamen Opioiden wesentlich ausgeprägter ist als beim natürlich vorkommenden Wirkstoff Morphin“, so Stefan Schulz, „die Signalwege für die Toleranzentstehung unterscheiden sich für diese Wirkstoffgruppen.“

Gemeinsam mit Kollegen aus Sydney, Melbourne und Marburg konnten die Jenaer Forscher jetzt weitere Details der an der Toleranzentwicklung beteiligten Mechanismen aufklären. In ihren Untersuchungen konzentrierten sie sich dabei auf die genauen räumlichen und zeitlichen Abläufe der Bindungsprozesse. „Wir fanden Phosphorylierungsmuster, die hochspezifisch für die verschiedenen Wirkstoffe sind und ein ausgeklügeltes Zusammenspiel der Enzyme und Gerüstproteine ansteuern. Im Vergleich zu Morphin bewirken synthetische Opioide eine höhere Enzymaktivität und eine schnellere Desensibilisierung der Rezeptoren“, fasst die Erstautorin der Studie, Dr. Elke Miess zusammen. Neben den molekulargenetischen Standardverfahren, die in der Zellkultur zum Einsatz kamen, nutzen die Wissenschaftler auch hochempfindliche biooptische Methoden für ihre Untersuchungen. Den Nachweis, dass im Einzelfall eine Bindung des Proteins Arrestin an den Rezeptor stattgefunden hatte, führten sie mit gleich drei voneinander unabhängigen Verfahren.

„Wir konnten wesentliche molekulare Details der Toleranzentstehung gegen Opioid-Analgetika aufklären“, wertet Stefan Schulz die Ergebnisse der Arbeit. „Sie liefert hilfreiche Ansätze für weiterführende Entwicklung von Opioiden, die weniger Toleranz und Abhängigkeit auslösen.“

wissenschaftliche Ansprechpartner:
Prof. Dr. Stefan Schulz
Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Universitätsklinikum Jena
Tel.: 03641/9395651
E-Mail: stefan.schulz@med.uni-jena.de

Originalpublikation:
Miess E, et al. Multisite phosphorylation is required for sustained interaction with GRKs and arrestins during rapid µ-opioid receptor desensitization. Sci. Signal. 17 Jul 2018,
DOI: 10.1126/scisignal.aas9609

Dr. Elke Miess vom Uniklinikum Jena konnte in Kooperation mit einem Wissenschaftlerteam aus Sydney, Melbourne und Marburg weitere molekulare Details der Toleranzentwicklung gegen Opiate aufklären.
Dr. Elke Miess vom Uniklinikum Jena konnte in Kooperation mit einem Wissenschaftlerteam aus Sydney, Melbourne und Marburg weitere molekulare Details der Toleranzentwicklung gegen Opiate aufklären

Antipsychotika fördern Adipositas und Insulinresistenz bei Kindern und Jugendlichen

Die Behandlung mit 3 häufig „off label“ verordneten Anti­psychotika führt schon in niedriger Dosierung bei Kindern und Jugendlichen nach wenigen Wochen zu einer Zunahme des Fettgewebes und zu einer Verschlechterung der Insulinwirkung, was laut einer Publikation in JAMA Psychiatry (2018; doi: 10.1001/ jamapsychiatry.2018.1088) langfristig das Risiko auf einen Typ-2-Diabetes erhöht.

Die Antipsychotika (Neuroleptika) Aripiprazol, Olanzapin und Risperidon wurden ursprünglich zur Behandlung von Psychosen wie der Schizophrenie entwickelt. Sie werden heute jedoch häufig auch zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyper­aktivitätsstörung  (ADHS) und verwandter Verhaltensstörungen eingesetzt, wenn die Jugendlichen auf Stimulanzien wie Methylphenidat nicht ansprechen. Die Dosis ist dabei deutlich niedriger als zur Behandlung von Psychosen.

Von der Behandlung der Schizophrenie her ist bekannt, dass viele Patienten unter der Behandlung (teilweise beträchtlich) an Gewicht zunehmen. Epidemiologische Studien zeigen, dass diese Gewichtszunahme mit einem erhöhten Diabetesrisiko verbunden ist.

Ein Team um John Newcomer von der Florida Atlantic University in Boca Raton (nördlich von Miami) hat jetzt untersucht, welche Auswirkungen eine niedrig dosierte Behandlung mit Aripiprazol, Olanzapin und Risperidon bei Kindern und Jugendlichen hat. An der Studie nahmen 144 Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 19 Jahren teil, bei denen die Ärzte ADHS oder andere Verhaltensstörungen diagnostiziert hatten. Die Patienten wurden über 12 Wochen mit Aripiprazol, Olanzapin oder Risperidon mit der in der Altersgruppe üblichen niedrigen Dosierung behandelt.

Vor der Behandlung sowie nach 6 und 12 Wochen wurde das Gesamtkörperfett mit der Dual-Röntgen-Absorptiometrie (DXA) und das viszerale und subkutane Fett mit der Magnetresonanztomographie bestimmt. Außerdem wurde mit der hyperinsulinä­mi­schen-euglykämischen Clamp-Technik die Insulinsensitivität von Muskel-, Leber- und Fettgewebe gemessen.

Die Untersuchungen ergaben, dass die Zunahme des Körpergewichts – der Anteil der übergewichtigen und adipösen Patienten stieg innerhalb von 12 Wochen von 29,9 auf 46,5 % an – tatsächlich auf einer Zunahme des Fettgewebes beruhte.

Die größten Auswirkungen hatte Olanzapin. Der DXA-Anteil des Gesamtkörperfetts erhöhte sich um 4,12 %. Unter der Behandlung mit Aripiprazol kam es zu einer Zunahme um 1,66 % und bei Risperidon zu einer Zunahme um 1,18 %. Der Unterschied zu Olanzapin war jeweils signifikant. Olanzapin führte zu einer stärkeren Vergrößerung der subkutanen Fettdepots, während die Auswirkungen auf das viszerale Fettgewebe bei allen 3 Antipsychotika gleich waren.

Die Clamp-Untersuchungen ergaben, dass die Insulinsensitivität in allen 3 Geweben (Muskel-, Leber- und Fettgewebe) abnahm und zwar in allen 3 Gruppen gleich stark.

Die Studie kann nicht beweisen, dass die metabolischen Störungen langfristig das Diabetesrisiko erhöhen. Nach den Erfahrungen bei Erwachsenen muss aber damit gerechnet werden. Newcomer rät den Kinderpsychiatern, diese möglichen Folgen bei der Nutzen-Risiko-Abschätzung der „off label“-Verordnung zu beachten.

Nebenwirkungen – die am häufigsten verdächtigten Arzneimittelgruppen

Spitzenreiter unter den Arzneimittelgruppen, die verdächtigt wurden, Neben­wirkungen ausgelöst zu haben, sind antithrombotische Mittel (8,4 %), Antibiotika zur systemischen Anwendung (8,4 %) und dämpfend wirkende Psychopharmaka (7,9 %). Zu diesem Ergebnis kommen Bernhardt Sachs und Co-Autoren vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) in der aktuellen Ausgabe des Deutschen Ärzteblattes (Dtsch Arztebl Int 2018; 115: 393–400) nach einer Analyse von 345.662 Verdachtsmeldungen über Nebenwirkungen, die beim BfArM in den Jahren 1978 bis 2016 eingegangen sind.

In diesen sogenannten Spontanberichten wurde beispielsweise im Zusammenhang mit Antithrombosemitteln am häufigsten über Blutungen und eine zu geringe Thrombo­zytenzahl, bei Anwendung von Antibiotika über Durchfall, Ausschlag und Juckreiz sowie beim Einsatz von Psychopharmaka über Arzneimittelabhängigkeit, eine vermin­derte Anzahl weißer Blutkörperchen und Fieber berichtet. 4 der 10 am häufigsten im Zusammenhang mit Nebenwirkungen genannten Arzneimittelgruppen lassen sich den „Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen des Nervensystems“ (23,1 %) zuordnen.

Die 3 im gesamten Beobachtungszeitraum insgesamt am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Übelkeit, Juckreiz und Schwindelgefühl. Unter den 15 häufigsten Nebenwirkungen finden sich viele weitere unspezifische Allgemeinsymptome (zum Beispiel Erbrechen, Kopfschmerz, Fieber oder Hautveränderungen), die – so die Vermutung der Autoren – assoziiert mit der führenden Nebenwirkung auftreten und mitgemeldet würden, daher in der Auswertung übermäßig häufig erschienen.

Die Gesamtzahl der pro Jahr beim BfArM eingehenden Spontanberichte, die zumeist (64,1 %) von Ärzten stammten, habe seit 1978 kontinuierlich zugenommen, berichten die Autoren. Dies sei insbesondere darauf zurückzuführen, dass die pharmazeutischen Unternehmen zunehmend verpflichtet worden seien, ihnen zugehende Meldungen an das BfArM weiterzuleiten.

Antidepressiva führen zur Gewichtszunahme

Viele Patienten, die mit Antidepressiva behandelt werden, nehmen vor allem im zweiten und dritten Behandlungsjahr deutlich an Gewicht zu, wie die Ergebnisse einer Kohortenstudie im Britischen Ärzteblatt (BMJ 2018; 361: k1951) zeigen.

Nicht nur die Zahl der übergewichtigen und fettleibigen Menschen hat in den letzten Jahren zugenommen. In Großbritannien sind es bereits 61 % der Erwachsenen. Auch Depressionen werden immer häufiger. In Großbritannien stieg die Zahl der Verord­nungen zuletzt auf 129,9 pro 1.000 Personenjahre, und von den Hausarzt­patienten hat laut einer jüngsten Untersuchung fast jeder vierte schon einmal ein Antidepressivum verschrieben bekommen (in einem 17-Jahres-Zeitraum). Eine Adipositas ist zudem ein bekannter Risikofaktor für eine Depression.

Vor diesem Hintergrund könnte eine Gewichtszunahme durch die Einnahme von Antidepressiva ein ernst zu nehmendes „Public Health“-Problem sein.

Rafael Gafoor vom King’s College London hat hierzu die Daten von 300.000 erwachsenen Patienten ausgewertet, die in der UK Clinical Practice Research Datalink (CPRD) gespeichert wurden und bei denen im Verlauf von 10 Jahren mindestens dreimal das Körpergewicht notiert worden war.

Die Forscher fanden heraus, dass die Inzidenz einer Gewichtszunahme um wenigstens 5 % bei Patienten, denen keine Antidepressiva verordnet wurden, 8,1 pro 100 Personenjahre betrug. Bei den Patienten, die Antidepressiva einnahmen, waren es 9,8 Gewichtszunahmen pro 100 Personenjahre.

Der Unterschied mag gering erscheinen. Er bedeutet allerdings, dass auf 59 Patienten, die Antidepressiva einnehmen, innerhalb von 10 Jahren einer kommt, der deutlich an Gewicht zunimmt.

Das Risiko war im zweiten und dritten Behandlungsjahr am größten. Gafoor ermittelte für das zweite Behandlungsjahr eine Rate Ratio auf eine Gewichtszunahme um mindestens 5 % von 1,46 (95-%-Konfidenzintervall 1,43–1,49) und für das dritte Behandlungsjahr von 1,48 (1,45–1,51). Danach sinkt das Risiko, es blieb aber über den gesamten Zeitraum erhöht.

Die Einzelbetrachtung zeigt für alle 12 untersuchten Wirkstoffe ein erhöhtes Risiko. Die Bandbreite der Rate Ratio reichte von 1,05 (1,00–1,10) für Paroxetin bis zu 1,50 (1,45–1,56) für (das eher selten verordnete) Mirtazapin.

Nach Einschätzung der Editorialisten Alessandro Serretti und Stefano Porcelli von der Universität Bologna lässt sich derzeit nicht vorhersagen, bei welchen Patienten es unter der Therapie zu einer Gewichtszunahme kommt. Deshalb sollte vorsichtshalber allen Patienten geraten werden, auf ihr Gewicht zu achten und durch Ernährung und Sport einer Gewichtszunahme frühzeitig gegenzusteuern.

PTBS: Ecstasy erleichtert Verarbeitung traumatischer Erlebnisse

Die Behandlung mit MDMA, besser bekannt als die Mode­droge der 1980er-Jahre Ecstasy, hat in einer kleinen randomisierten Doppelblindstudie die Symptome einer posttraumatischen Belastungsstörung (PTBS) gelindert. Die in Lancet Psychiatry (2018; doi: 10.1016/S2215-0366(18)30135-4) veröffentlichten Ergebnisse sollen jetzt in einer Phase-3-Studie überprüft werden, zu der die US-Arzneimittelbehörde FDA bereits ihren Segen gegeben hat. Mit einer Zulassung wird allerdings frühestens 2021 gerechnet.

Die begrenzten Erfolge, die mit Antidepressiva, Lithium oder Benzodiazepinen bei der PTBS erzielt werden, haben in den letzten Jahren bei Psychotherapeuten das Interesse an Therapieversuchen mit psychoaktiven Drogen wie Psilocybin und MDMA geweckt. Das Amphetamin MDMA soll dabei als „Entaktogen“ oder „Empathogen“ die Psycho­therapie unterstützen und den Betroffenen helfen, ihre traumatischen Erlebnisse zu verarbeiten.

Therapieversuche wurden lange Zeit durch das strikte Verbot von MDMA behindert. Angesichts der steigenden Zahlen von US-Soldaten mit PTBS – laut einer Studie ist jeder sechste betroffen – wurden einige Restriktionen aufgehoben und die MAPS-Initiative (Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies) durfte zwischen November 2010 und Februar 2016 insgesamt 26 Patienten im Rahmen einer Phase-2-Studie behandeln. Darunter waren 22 ehemalige Soldaten, drei Feuerwehrleute und ein Polizist. Alle hatten auf eine konventionelle Therapie nicht angesprochen.

Die Studie fand in einem Behandlungszentrum in South Carolina statt. Da einige Teilnehmer in der Vergangenheit bereits Erfahrungen mit Ecstasy gemacht hatten und die Wirkung der Droge allgemein bekannt ist, war kein placebokontrolliertes Studien­design möglich. Die Teilnehmer wurden deshalb mit 3 unterschiedlichen Dosierungen behandelt, wobei 30 mg als aktive Kontrolle eingestuft wurde, während eine Wirkung vor allem unter den Dosierungen von 75 mg und 125 mg erwartet wurde.

Alle Teilnehmer hatten im Vorfeld der Studie an 3 Therapiesitzungen teilgenommen, um eine therapeutische Allianz aufzubauen. Sie nahmen die Droge dann zu Beginn einer vierten Sitzung ein. Über insgesamt 8 Stunden wurden sie von einem Duo aus einem männlichen und weiblichen Therapeuten begleitet, die in nicht direktiver Weise mit den Patienten über die traumatischen Erfahrungen sprachen mit dem Ziel, diese in einen Bereich des Gedächtnisses zu verschieben, die nicht mit den körperlichen Reaktionen verbunden sind, die bei Patienten mit PTBS zu Schreckerlebnissen und Schlafstörungen führen.

Die Patienten verbrachten die Nacht nach den Therapiesitzungen im Behandlungs­zentrum. Die Therapeuten hielten danach zunächst über eine Woche täglich Kotakt mit den Betroffenen und in 3 späteren Therapiesitzungen wurde über die Erfahrungen während der MDMA-Sitzungen gesprochen. Jeder Patient erhielt 2 MDMA-unterstützte Therapien. Jede Behandlung bestand aus 18 Stunden einer nicht-MDMA-unterstützten plus 16 bis 24 Stunden einer MDMA-unterstützten Psychotherapie.

Die Wirkung der Therapie wurde einen Monaten nach der zweiten Sitzung mit der vierten Version der „Clinician-Administered PTSD Scale“ (CAPS-IV) beurteilt. Es handelt sich um ein semistrukturiertes Interview, das von einem unabhängigen Untersucher durchgeführt wurde, der nicht wusste, welche Behandlung die Patienten erhalten hatten. CAPS, der inzwischen in der fünften Version existiert, ist ein international eingesetztes Instrument zur Diagnose der PTBS.

Wie ein Team um Allison Feduccia von der MAPS Public Benefit Corporation in Santa Cruz/Kalifornien jetzt mitteilt, kam es unter der 75 mg MDMA-Dosis zu einem Rückgang des CAPS-IV-Score von 82,4 auf 24,1 Punkte. 6 von 7 Patienten (86 %) dieser Gruppe erfüllten nicht mehr die Kriterien der PTBS (über 50 Punkte im CAPS-IV). Unter der höheren Dosis von 125 mg MDMA kam es zu einem Rückgang von 89,7 auf 45,3 Punkte. In dieser Gruppe waren 7 von 12 Patienten (58 %) nicht mehr an einer PTBS erkrankt. In der Kontrollgruppe kam es zu einer Verbesserung von 87,4 auf 76,0 Punkte. 2 von 7 Patienten (29 %) hatten ihre PTBS überwunden.

Die bessere Wirkung unter der niedrigeren der beiden therapeutischen Dosierungen führt Feduccia auf die bessere Fähigkeit der Patienten zurück, sich auf das Gespräch mit den Therapeuten zu konzentrieren. Angesichts der kleinen Teilnehmerzahl kann jedoch auch ein Zufall nicht ausgeschlossen werden.

Inzwischen haben auch die Teilnehmer der Kontrollgruppe 2 MDMA-unterstützte Therapiesitzungen erhalten. Bei allen Patienten war der Erfolg der Therapie auch bei einer abschließenden Untersuchung nach 12 Monaten noch nachweisbar.

Feduccia beschreibt die Verträglichkeit als gut. Es kam zwar unter allen Dosierungen zu Nebenwirkungen wie Angstzustände, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Muskel­verspannungen und Schlaflosigkeit. Ersthafte Komplikationen traten jedoch nicht auf (1 Patient in der Kontrollgruppe wurde vorübergehend stationär behandelt, nachdem er Suizidgedanken geäußert hatte).

Die FDA hat inzwischen einer Phase-3-Studie zugestimmt, mit der im Sommer 2018 begonnen werden soll. Die Studie soll an Zentren in den USA, Kanada und Israel durchgeführt werden. Über einen Zeitraum von 12 Wochen sollen die Patienten zunächst an 12 vorbereitenden Sitzungen teilnehmen. Anschließend folgen 3 Sitzungen, zu deren Beginn die Patienten MDMA oder Placebo erhalten. Der primäre Endpunkt ist CAPS in der aktuellen fünften Version.

Die FDA unterstützt die klinische Entwicklung von MDMA seit August letzten Jahres durch die Einstufung als „Breakthrough Therapy Designation“. Bei einem erfolgreichen Abschluss der Studie, deren Kosten auf etwa 27 Millionen US-Dollar geschätzt und aus Spenden generiert werden, erhält die MAPS-Initiative das Recht einer exklusiven Vermarktung der Substanz, die die Firma Merck im ersten Weltkrieg entwickelt hat. Die MAPS-Initiative hat Kontakt mit der Europäischen Arzneimittel-Agentur EMA aufgenommen, um über die Bedingungen für eine Zulassung zu reden, die Beobachter nicht vor dem Jahr 2021 erwarten.