Adipositas: Hungerzentrum im Hirnstamm entdeckt

Der Hirnstamm, Sitz lebenswichtiger Impulsgeber für Atmung und Blutdruck, ist offenbar auch an der Regulierung der Nahrungsaufnahme beteiligt. US-Forscher lokalisieren in Cell (2017; doi: 10.1016/j.cell.2017.06.045) ein Appetitzentrum im dorsalen Raphe-Zentrum und beschreiben neue Wege, wie das Hungergefühl medikamentös beeinflusst werden könnte.

An der Regulierung der Nahrungsaufnahme, die für alle Organismen überlebenswichtig ist, sind vermutlich mehrere Regionen des Gehirns beteiligt. Frühere Studien haben dem Hypothalamus eine zentrale Rolle zugeschrieben, einem wichtigen Steuerzentrum für Körpertemperatur, Blutdruck und andere Körperfunktionen. Der Hypothalamus übernimmt die Aufgabe eines Reglers, der das Körpergewicht konstant hält. Er reagiert dabei auf die Signale des Hormons Leptin, das den Hypothalamus über den Füllungs­zustand des Fettgewebes informiert.

Das Hormon Leptin wurde 1994 von dem Molekulargenetiker Jeffrey Friedman von der Rockefeller University entdeckt. Anfangs bestand die Hoffnung, dass eine Behandlung mit Leptin eine Adipositas lindern kann. Dies funktioniert allerdings nur bei den wenigen Patienten, bei denen ein angeborener Leptinmangel Ursache der Adipositas ist. Die meisten Patienten mit Adipositas produzieren dagegen mehr als genügend Leptin, das aufgrund einer Leptinresistenz jedoch das Körpergewicht nicht normalisiert. Es ist bisher nicht gelungen, auf andere Weise den Regler für das Körpergewicht neu einzustellen.

Das Team um Friedman suchte deshalb nach weiteren Hirnregionen, die die Nahrungsaufnahme beeinflussen. Mit einer neuen Technik suchten die Forscher bei lebenden Mäusen systematisch nach Regionen des Gehirns, in denen es im Fastenzustand und nach der Fütterung zu unterschiedlichen neuronalen Aktivitäten kommt. Sie stießen dabei auf den dorsalen Raphe-Kern oder DRN, einer Region im Hirnstamm in der Nähe der Ventrikel. Im DRN finden sich vier Zelltypen, die die Neurotransmitter Serotonin, Glutamat, GABA und/oder Dopamin produzieren.

Zwei dieser Zellen sind, wie weitere Experimente ergaben, an der Regulierung der Nahrungsaufnahme beteiligt. Neuronen, die GABA freisetzen, erhöhten bei den Tieren die Nahrungsaufnahme. Die Neuronen, die Glutamat freisetzen, senkten dagegen die Nahrungsaufnahme der Tiere. Die Aktivierung der Glutamat-freisetzenden Neuronen führte auch bei adipösen Mäusen zu einer Gewichtsabnahme, selbst wenn bei ihnen eine Leptinresistenz vorlag.

Die Forscher suchten deshalb gezielt nach Wirkstoffen, die die Glutamat-freisetzenden Neurone im dorsalen Raphe-Zentrum aktivieren oder die GABA-Neuronen in ihrer Aktivität blockieren. Vor allem die Blockade der GABA-Neuronen könnte ein viel­versprechender neuer Ansatz in der Behandlung der Adipositas sein. Die Forscher untersuchten diese Zellen genetisch, um Rezeptoren ausfindig zu machen, die sich auf diesen Zellen und sonst möglichst nirgends im Körper finden. Sie Suche war bisher nicht erfolgreich. Es gibt zwar Wirkstoffe, die GABA-freisetzende Neuronen hemmen. Alle haben jedoch zahlreiche Nebenwirkungen, die einen Einsatz selbst in klinischen Studien zu riskant machen würden.

Sollte ein passender Wirkstoff gefunden werden, könnten hunderte von Millionen Menschen weltweit, denen es nicht gelingt, ihre Nahrungsaufnahme auf ein sinnvolles Maß zu drosseln, von den Entdeckungen profitieren. Eine wichtige Erkenntnis der Studie ist, dass der Hirnstamm, der in evolutionärer Sicht älteste Teil des Gehirns, eine wichtige Funktion bei der Nahrungsaufnahme hat. Dies mag im weitesten Sinne erklären, warum es Menschen, die einmal adipös geworden sind, so schwer gelingt, ihr Körpergewicht wieder zu normalisieren.

Depression: Transkranielle Gleichstrom­stimulation enttäuscht in Vergleichsstudie

Die transkranielle Gleichstromstimulation, die als schonende Alternative zur Elektrokrampftherapie betrachtet wird, hat in einer randomisierten Vergleichs­studie nicht überzeugt. Die Behandlung war laut der Publikation im New England Journal of Medicine (2017; 376: 2523-2533) einer medikamentösen Therapie nicht gleichwertig und keineswegs frei von Nebenwirkungen.

Während bei der Elektrokrampftherapie unter Narkose und nach Gabe von Muskel­relaxantien starke Stromstöße auf das gesamte Gehirn abgegeben werden, erfolgt die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) lokal über Elektroden auf der Kopfhaut, die über einen längeren Zeitraum mit geringen Stromstärken im Bereich von wenigen Milliampere stimuliert werden, was die Patienten in der Regel nicht spüren.

In der ELECT-TDCS-Studie erhielten 94 Patienten an 15 aufeinanderfolgenden Tagen jeweils eine 30-minütige tDCS, bei der die präfrontalen Regionen mit auf die Kopfhaut aufgesetzten Elektroden mit 2 Milliampere stimuliert wurden. In den folgenden sieben Wochen wurde die tDCS einmal wöchentlich wiederholt. Weitere 91 Patienten erhielten eine medikamentöse Standardbehandlung mit Escitalopram, einem Wirkstoff aus der Gruppe der selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI). Weitere 60 Patienten wurden mit Placebo behandelt. In der Escitalopram-Gruppe und in der Placebo-Gruppe wurde eine Schein-tDCS-durchgeführt: Die Elektroden wurden auf der Kopfhaut befestigt, aber nicht unter Strom gesetzt.

Die tDCS gilt als evidenzbasiert. Die US-Arzneimittelbehörde hat bereits 2008 ein Gerät zur Behandlung zugelassen. Der Stellenwert der Behandlung ist jedoch offen, da Vergleichsstudien zur medikamentösen Behandlung bisher fehlten. Die ELECT-TDCS-Studie sollte hier für Klarheit sorgen.

Primärer Endpunkt war die Auswirkung auf der Hamilton Depression Rating Scale mit 17 Items (HDRS-17). Sie bewertet die Symptome der Erkrankung von 0 bis 52 Punkten, wobei eine höhere Punktzahl eine stärkere Depression anzeigt. Zu Beginn der Studie hatten die Patienten einen HDRS-17 von etwa 22 Punkten. In der Escitalopram-Gruppe kam es zu einem Rückgang um 11,3 Punkte, in der tDCS-Gruppe besserte sich die Depression um 9,0 Punkte und in der Placebo-Gruppe um 5,8 Punkte.

Die Differenz zwischen Escitalopram und tDCS betrug 2,3 Punkte mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,4 bis 4,3 Punkten. Die Differenz zwischen Escitalopram und Placebo betrug 5,5 Punkte (3,1-7,8). Der SSRI war offenbar stärker wirksam als die tDCS.

Das Non-Inferioritätskriterium war nicht erfüllt: Andre Brunoni von der Universität Sao Paulo und Mitarbeiter hatten sich vor Beginn der Studie darauf festgelegt, dass die tDCS wenigstens 50 Prozent der Escitalopram-Wirkung erreicht. Dies konnte nicht belegt werden, weil die untere Grenze des Konfidenzintervalls für den Unterschied von tDCS gegenüber Escitalopram (Differenz -2,3 Punkte; -4,3 bis -0,4) niedriger war als die Hälfte der Differenz zwischen Placebo und Escitalopram (2,75 Punkte).

Damit kann die tDCS (jedenfalls in der gewählten Dauer und Dosierung) nicht als Alternative zur medikamentösen Therapie betrachtet werden. Hinzu kommt, dass die tDCS nicht ohne Nebenwirkungen war. Es kam nicht nur zu Rötungen der Haut, die Patienten gaben auch häufiger Tinnitus und Nervosität an. Bei zwei Patienten wurde eine manische Störung neu diagnostiziert. Unter der Behandlung mit Escitalopram kam es zu den bekannten Nebenwirkungen von SSRI wie Schläfrigkeit und Obstipation.

Die Studie weist nach Ansicht der Editorialistin Sarah Lisanby vom  National Institute of Mental Health, Bethesda, Schwächen auf. Dazu gehöre eine lückenhafte Verblin­dung, da viele Teilnehmer anhand der Nebenwirkungen von Escitalopram vermutlich erkannt hätten, in welcher Gruppe sie sich befanden. Die tDCS sei dagegen trotz der Nebenwirkungen nicht erraten worden. Die Gewissheit, eine aktive Behandlung zu erhalten, kann bei der Depression die Einschätzung der Wirkung verstärken, die bei der Depression mangels objektiver Parameter von den subjektiven Angaben der Patienten abhängt.

Lesen verändert die Struktur des Gehirns grundlegend

Lesen ist evolutionär betrachtet eine junge kulturelle Errungen­schaft – so jung, dass im Gehirn noch kein eigener Platz für sie vorgesehen ist. Wenn Menschen lesen lernen, werden daher Hirnregionen umfunktioniert, die bis dahin für andere Fähigkeiten genutzt wurden. Wissenschaftler der Max-Planck-Institute in Nijmegen und Leipzig berichten darüber im Fachmedium Science Advances (2017; doi: 10.1126/sciadv.1602612).

„Bisher ging man davon aus, dass sich diese Veränderungen lediglich auf die äußere Großhirnrinde beschränken, die bereits dafür bekannt war, sich schnell an neue Heraus­forderungen anpassen zu können“, erläuterte Studienleiter Falk Huettig vom Max-Planck-Institut für Psycholinguistik.

Das Forscherteam hat gemeinsam mit indischen Wissenschaftlern des Center of Bio-Medical Research (CBMR) Lucknow und der Universität Hyderabad in einer Studie mit erwachsenen Analphabetinnen beobach­tet, was sich im erwachsenen Gehirn verändert, während Menschen lesen und schrei­ben lernen: Anders als bisher angenommen werden durch diesen Lernprozess offenbar Umstrukturierungen in Gang gesetzt, die bis in den Thalamus und den Hirnstamm hinein­reichen. Im Vergleich zur verhältnismäßig sehr jungen Schrift des Menschen verändern sich also Regionen, die evolutionär gesehen alt sind.

Großteil der Probanden konnte nicht lesen und schreiben

Die Arbeitsgruppe hat bei der Studie mit indischen Analphabetinnen zusammengear­beitet. In dem Land bleibt vor allem Frauen der Zugang zu Schulbildung und damit zu Lesen und Schreiben häufig verwehrt, sodass an der Studie ausschließlich Frauen teilnahmen, alle im Alter zwischen 24 und 40 Jahren.

Ein Großteil der Teilnehmerinnen konnte zu Beginn des Trainings kein einziges Wort ihrer Sprache, dem Hindi, entziffern. Hindi, der Landessprache Indiens, liegt das sogenannte Devanagari zugrunde, eine Schrift, deren Zeichen häufig nicht nur für einzelne Buchstaben, sondern auch für ganze Silben oder auch Wörter stehen. Nach sechs Monaten Unterrichts erreichten die Teilnehmerinnen bereits ein Niveau, das sich mit dem von Erstklässlerinnen verglei­chen lässt.

„Wir haben beobachtet, dass die sogenannten Colliculi superiores als Teile des Hirn­stamms und das sogenannte Pulvinar im Thalamus ihre Aktivitätsmuster zeitlich enger an Sehareale auf der Großhirnrinde koppeln“, berichtete Michael Skeide, Wissen­schaftler am Max-Planck-Institut für Kognitions- und Neurowissenschaften (MPI CBS) in Leipzig und Erstautor der Studie. „Die Thalamus- und Hirnstammkerne helfen unserer Sehrinde dabei, wichtige Informationen aus der Flut von visuellen Reizen herauszufiltern noch bevor wir überhaupt bewusst etwas wahrnehmen“, erläutert er.

Hirnareale, die von der Evolution also eigentlich für die Erkennung komplexer Objekte wie Gesichter konzi­piert waren, werden nun durch die Fähigkeit besetzt, Buchstaben in Sprache zu über­tragen. Dadurch entwickeln sich einige Regionen des visuellen Systems zu Schnitt­stellen zwischen unserem Seh- und Sprachsystem.

Die Ergebnisse werfen laut der Arbeitsgruppe ein neues Licht auf mögliche Ursachen der Lese-Rechtschreib-Störung (LRS). Bisher wurden Fehlfunktionen des Thalamus als eine mögliche angeborene Ursache der LRS diskutiert, die zu grundlegenden Defiziten in der visuellen Aufmerksamkeit führen könnten. „Da wir nun wissen, dass sich der Thalamus bereits nach wenigen Monaten Lesetraining so grundlegend verändern kann, muss diese Hypothese neu hinterfragt werden“, so Skeide.

Psychose: Anfälligkeit schon sehr früh erkennbar

Gehirn reagiert bereits bei 14-Jährigen übertrieben stark auf Signale

Forscher der Universite de Montreal http://umontreal.ca und des Sainte-Justine University Hospital Research Center http://research.chusj.org haben frühe Marker entdeckt, die eine Anfälligkeit für Psychosen anzeigen. Übertriebene emotionale Reaktionen des Gehirns auf nicht bedrohliche und nicht gefühlsbetonte Signale, können das Auftreten von ersten Anzeichen psychotischer Symptome im späten Jugendalter sein.

Auffälligkeiten erkennen

Die im „American Journal of Psychiatry“ veröffentlichten Ergebnisse stimmen mit Hypothesen zur Entwicklung dieser Krankheit überein. Laut der leitenden Wissenschaftlerin Patricia Conrod gelang es, Auffälligkeiten im Gehirn von Teenagern zu entdecken, schon bevor psychotische Erfahrungen und der Substanzmissbrauch signifikante kognitive Einschränkungen verursachen und ein medizinisches Eingreifen erfordern.

Conrods Team begleitete mehr als 1.000 europäische Teenager vom 14. bis zum 16. Lebensjahr. Sie waren Teil der „IMAGEN“-Studie http://de.imagen-europe.com . Dabei wurde die Gehirnaktivität während des Absolvierens verschiedener kognitiver Aufgaben gemessen, um Bereiche wie Belohnungssensitivität, Impulskontrolle und die Verarbeitung von emotionalen und nicht-emotionalen Inhalten zu untersuchen. Zusätzlich beantworteten die Teilnehmer mit 14 und 16 Jahren Fragebögen zu verschiedenen psychiatrischen Symptomen.

Maschineller Lernansatz

Zuerst wählten die Forscher eine Gruppe von Jugendlichen aus, die mit 14 Jahren bereits von gelegentlichen psychoseähnlichen Erfahrungen berichteten. Sie reagierten auf nicht-emotionale Inhalte so, als ob diese von hohem gefühlsmäßigem Stellenwert wären. Mittels eines maschinellen Lernansatzes wurde dann getestet, ob diese funktionellen Charakteristika des Gehirns das Auftreten von zukünftigen psychotischen Symptomen bei einer größeren Gruppe von 16-Jährigen vorhersagen konnte.

Im Alter von 16 Jahren gaben 16,6 Prozent der Jugendlichen an, dass sie bereits auditive oder visuelle Halluzinationen und wahnhafte Ideen gehabt hatten. Diese Erfahrungen wurden durch entsprechende Tendenzen aufgrund der Reaktion des Gehirns auf neutrale Reize und dem Konsum von Cannabis vor dem 16. Lebensjahr, bereits im Alter von 14 Jahren vorhergesagt.

Conrod zufolge verdeutlichen die aktuellen Forschungsergebnisse, dass eine Anfälligkeit bereits sehr früh identifiziert werden kann. „Da diese Krankheit normalerweise am Beginn des Erwachsenenalters ausbricht, gibt es daher ein großes Zeitfenster, in dem Interventionen bei riskantem Verhalten und entscheidenden ursächlichen Prozessen möglich sind.“