Wie Ketamin die Depressionen zügelt

Das Anästhetikum Ketamin, das nach einmaliger Injektion Major-Depressionen über längere Zeit lindert, erzielt seine Wirkung einer Studie in Nature(2018; doi: 10.1038/nature25509) zufolge in den lateralen Habenulae, zwei bisher von Neurophysiologen wenig beachteten Kernzentren in der Nähe der Zirbeldrüse. Eine weitere Studie in Nature (2018; doi: 10.1038/nature25752) zeigt, dass die Astrozyten dort ebenfalls die Entwicklung einer Depression beeinflussen.

Die Entdeckung, dass Ketamin nach einmaliger Gabe schwere Depressionen in weniger als einer Stunde durchbrechen kann, gehört zu den wichtigsten Entdeckungen im Bereich der Psychiatrie der letzten Jahrzehnte. Erstaunlich ist, dass die Wirkung häufig über Wochen anhält, obwohl Ketamin bei einer Halbwertzeit von etwa drei Stunden schon bald aus dem Körper eliminiert wird.

Diese „Hit and go“-Wirkung wird heute mit der Hemmung der NMDA-Rezeptoren in Verbindung gebracht. Es handelt sich um Membrankanäle, die unter anderem in den lateralen Habenulae vorkommen. Die physiologische Funktion der Habenulae, übersetzt die „Zügel“ der Zirbeldrüse (Epiphyse), war lange unklar. Inzwischen werden sie mit der Pathogenese der Depression in Verbindung gebracht und zwar in dem Sinn, dass plötzliche Entladungen („bursts“) von Nervenzellen die Belohnungszentren des Gehirns hemmen, was eine depressive Gemütslage erklären könnte.

Ein Team um Hailan Hu von der Zhejiang Universität in Hangzhou (bei Shanghai) kann jetzt an Ratten zeigen, dass die „bursts“ auf eine Aktivierung von NMDA-Rezeptoren in den lateralen Habenulae zurückzuführen sind. Die Injektion von Ketamin war in der Lage, die „bursts“ zu verhindern, was bei den Tieren zur einer Abschwächung der Depressionen führte.

Der Ausfall der „bursts“ könnte erklären, warum Ketamin eine rasche Wirkung erzielt (während bei den Serotonin-Wiederaufnahmehemmern und anderen Antidepressiva Wochen vergehen können, bevor eine Wirkung erkennbar ist). Warum die Wirkung nach einer einmaligen Infusion von Ketamin über Wochen anhalten kann, bleibt jedoch weiterhin unklar.

Die Experimente der chinesischen Forscher zeigen, dass neben NMDA-Rezeptoren auch der spannungsabhängige T-Typ-Kalziumkanal (T-VSCC) für die Auslösung der „bursts“ benötigt wird. Der T-VSCC-Antagonist Ethosuximid hat bei den Ratten eine antidepressive Wirkung erzielt. Ob das Mittel, das zur Behandlung von Absencen und kleiner epileptischer Anfälle zugelassen ist, auch bei Patienten mit Depressionen eingesetzt werden kann, ist nicht bekannt. Bei den Ratten war auch der T-VSCC-Antagonist Mibefradil wirksam, der als Antihypertonikum 1998 wegen potenziell gefährlicher Arzneimittel-Wechselwirkungen vom Markt genommen wurde.

Auch die Astrozyten, die in den lateralen Habenulae zum Stütz- und Nährgewebe gehören, beeinflussen die „bursts“. Eine Analyse der Genexpression ergab, dass diese Zellen bei Patienten mit Depressionen vermehrt den Kaliumkanal Kir4.1 bilden. Diese Kanäle nehmen die Kaliumionen auf, die während der „bursts“ von den Nervenzellen freigesetzt werden. Ein pharmakologischer Ansatz ist hier nicht zu erkennen, da er die Aufnahme von Kalium in die Astrozyten verstärken müsste, was schwieriger zu realisieren ist als die Blockade eines Rezeptors oder Ionenkanals.