38 Gen-Loci liefern Hinweise zur Ursache der Migräne

Helsinki – Die bisher größte genomweite Assoziationsstudie zur Migräne hat Genvarianten in 38 Abschnitten des Erbguts entdeckt, die wichtige Hinweise zu den möglichen Ursachen der Erkrankung liefern. Viele Varianten befinden sich laut der Publikation in Nature Genetics (2016; doi: 10.1038/ng.3598) in Genen, die in Blutgefäßen und der glatten Muskulatur aktiviert werden, was für eine vaskuläre Genese spricht.

Nach Familien- und Zwillingsstudien sind 42 Prozent aller Migräne-Erkrankungen genetisch bedingt. Die verantwortlichen Gene sind bisher nicht bekannt. Eine Ausnahme bildete die seltene Familiäre hemiplegische Migräne (FHM), die durch Defekte im Ionentransport in Nervenzellen ausgelöst wird, was die sogenannte neurogene Hypothese der Migräne stützt. Danach ist eine Funktionsstörung von Nervenzellen Auslöser der Kopfschmerzattacken, die sich bei einigen Patienten durch visuelle oder sensorische Symptome ankündigen, die als Aura bezeichnet werden.

Die Migräne war bereits Gegenstand früherer genom-weiter Assoziationsstudien (GWAS). Dort wurden bereits Genvarianten an 13 Stellen des Erbguts entdeckt, darunter auch solche, die eher eine Entstehung in den Blutgefäßen des Gehirns vermuten lassen. Nach der vaskulären Hypothese werden die Kopfschmerzen durch eine Erweiterung der Blutgefäße ausgelöst. Sie ist derzeit die vorherrschende Ansicht, da einige Vasodilatoren wie Glyceroltrinitrat eine Migräne-Attacke auslösen können und die meisten Migränetherapeutika – von Mutterkornalkaloiden über die Triptane bis zu den in der Entwicklung befindlichen CGRP-Rezeptorantagonisten – ihre Wirkung über eine Kontraktion der Blutgefäße erzielen.

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Abstract der Studie
Pressemitteilung der Universität Helsinki
Migräne: Neue Risiko-Gene entdeckt

Auch die neue jetzt vom International Headache Genetics Consortium um Aarno Palotie, Universität Helsinki, vorgelegte GWAS stützt überwiegend die vaskuläre Hypothese. Die Forscher haben die Gene von 59.674 Migräne-Patienten und 36.078 gesunden Kontrollen verglichen. Sie stießen dabei auf 44 Genvarianten, sogenannte Einzel­nukleotid-Polymorphismen (SNP), die auf 38 Genorten lokalisiert waren.

Auf diesen Genorten befanden sich zahlreiche Gene (PHACTR1, TGFBR2, LRP1, PRDM16, RNF213, JAG1, HEY2, GJA1 und ARMS2), die die Kontraktilität von glatten Muskelzellen beeinflussen oder auf andere Weise in die Regulierung des Gefäß­durchmessers (MRVI1, GJA1, SLC24A3 und NRP1) eingreifen. Sechs weitere Gene (REST, GJA1, YAP1, PRDM16, LRP1 und MRVI1) stehen mit dem oxidativen Stress und NO-Signalwegen in Verbindung, die indirekt ebenfalls die Funktion von Blutgefäßen beeinflussen.

Palotie fand auch zwei SNP in Genen, die den Bauplan für Membrankanäle (KCNK5 und TRPM8) enthalten. Für die Forscher ist der Einfluss jedoch von untergeordneter Bedeutung. Die Untersuchung ist jedoch weit davon entfernt, das genetische Risiko der Migräne zu erklären, so dass ein neuerogener Einfluss auf die Migräne nicht ausgeschlossen werden kann. In der einen oder anderen Form könnte auch eine Kanalopathie, also eine Funktionsstörung der Ionenkanäle, die für die Weiterleitung von Signalen zuständig sind, eine Rolle spielen.