Wie Ketamin Depressionen behebt

Doctor with syringe preparing to give a vaccineBaltimore – Ketamin, das aufgrund seiner „dissoziativen“ Eigenschaften in der Anästhesie geschätzt und als Partydroge missbraucht wird, kann Depressionen innerhalb kurzer Zeit lindern. Eine Untersuchung in Nature (2016; doi: 10.1038/nature17998) zeigt, dass die antidepressive Wirkung durch einen Metaboliten erzeugt wird und möglicherweise von den rauschartigen Wirkungen getrennt werden kann.

Die Wirkung von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern oder anderen monoaminergen Antidepressiva setzt erst nach Wochen oder Monaten ein und dies auch nur bei einem Teil der Patienten. Ketamin kann eine depressive Episode dagegen innerhalb einer Stunde beenden. Die Wirkung hält über eine Woche an, doch die psychotropen Nebenwirkungen – die Fachinformation nennt Flashbacks, Hallu­zinationen, Dysphorien, Angst, Schlaflosigkeit oder Desorientierung – schränken den Nutzen als Antidepressivum ein. Hinzu kommt, dass das Mittel in den Schwarzmarkt gelangen könnte. In Großbritannien wird Ketamin als Droge eingestuft. Der Besitz ist strafbar.

Der Mechanismus der antidepressiven Wirkung von Ketamin war bisher nicht bekannt. Ketamin blockiert im Gehirn den NMDA-Rezeptor, der an der Gedächtnisbildung beteiligt ist. Wie dies depressive Symptome lindert, war vielen Neuropharmakologen bislang ein Rätsel, zumal das R-Enantiomer eine deutlich stärkere antidepressive Wirkung erzielt als das S-Enantiomer – das spiegelbildliche Molekül. Denn das R-Enantiomer bindet deutlich schwächer am NMDA-Rezeptor. Hinzu kommt, dass eine Reihe anderer NMDA-Rezeptorblocker keine antidepressive Wirkung erzielen.

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Die Erklärung liefert eine Reihe von Experimenten, die Carlos Zanos von der University of Maryland School of Medicine in Baltimore und Mitarbeiter an Mäusen durchgeführt haben. Die Forscher können zeigen, dass nicht Ketamin, sondern sein Metabolit (2R,6R)-Hydroxynorketamin für die antidepressive Wirkung verantwortlich ist. (2R,6R)-Hydroxynorketamin hat keine blockierende Wirkung am NMDA-Rezeptor, es aktiviert vielmehr den AMPA-Rezeptor. Mit Molekülen, die die AMPA-Rezeptoren blockieren, konnte Zanos bei Mäusen die antidepressive Wirkung von (2R,6R)-Hydroxynorketamin aufheben.

Die Entdeckung könnte klinische Auswirkungen haben, denn die Experimente an Mäusen ergaben, dass (2R,6R)-Hydroxynorketamin vermutlich frei von den disso­ziativen Nebenwirkungen von Ketamin ist. Die Mäuse zeigten keine Veränderung der körperlichen Aktivität, die Sinneswahrnehmung war nicht gestört und die Koordinations­fähigkeiten blieben erhalten.

Die Mäuse machten auch keine Anstalten, die Dosis zu steigern, wenn sie (2R,6R)-Hydroxynorketamin nach Belieben zu sich nehmen konnten, was gegen eine Suchtentwicklung spricht. Die Ergebnisse machen (2R,6R)-Hydroxynorketamin oder vergleichbare Substanzen zu Kandidaten für neue antidepressive Medikamente. In Zukunft dürften die Arzneimittelforscher vermehrt nach AMPA-Aktivatoren statt nach NMDA-Blockern suchen. © rme/aerzteblatt.de